Аденокарцинома предстательной железы: антиандрогенная терапия
Поскольку для роста предстательной железы необходимы андрогены , один из методов лечения рака предстательной железы направлен на устранение их действия.
Существуют четыре вида антиандрогенной терапии:
- хирургическое удаление желез, синтезирующих андрогены (орхиэктомия и адреналэктомия);
- подавление продукции гонадотропных гормонов , АКТГ или и того, и другого ( эстрогены , гипофизэктомия, аналоги гонадолиберина - лейпрорелин и бусерелин );
- подавление синтеза андрогенов в яичках и надпочечниках ( амиоглутетимид );
- подавление связывания андрогенов со своим рецептором ( ципротерон , флутамид , бикалутамид ).
Поскольку 95% тестостерона синтезируется в яичках , после двусторонней орхиэктомии уровень гормона в крови снижается на 90%.
Эстрогены , в частности диэтилстильбэстрол , заметно тормозят секрецию гипофизом ЛГ - гонадотропного гормона , регулирующего продукцию тестостерона . Поэтому эстрогены тоже снижают уровень тестостерона до посткастрационного. Максимальный эффект достигается при дозе диэтилстильбэстрола 3 мг/сут.
Другие препараты (конъюгированные эстрогены, этинилэстрадиол , диэтилстильбэстрола дифосфат ) преимуществ перед диэтилстильбэстролом не имеют.
Двустороннюю орхиэктомию, диэтилстильбэстрол и их сочетание долго применяли как стандартное лечение рака предстательной железы. Эффективность его обосновывалась исследованиями с историческим контролем (выживаемость леченных сравнивалась с выживаемостью больных до начала использования этих методов). Впоследствии проспективные контролируемые исследования показали, что ни высокие дозы диэтилстильбэстрола, ни орхиэктомия, ни их сочетание не увеличивают выживаемость больных раком предстательной железы ни на одной стадии заболевания. Более того, больные, получавшие высокие дозы диэтилстильбэстрола, чаще погибали от сердечно-сосудистых осложнений.
Сейчас место эстрогенов заняли аналоги гонадолиберина . При длительном применении эти препараты снижают уровень тестостерона в плазме, угнетая секрецию ЛГ , и обладают меньшим побочным действием на сердечно-сосудистую систему.
При любом из перечисленных методов в крови в небольшом количестве продолжают циркулировать андрогены надпочечников, способные сыграть роковую роль на поздних стадиях рака предстательной железы. Еще больше снизить уровень андрогенов можно, подавив функцию надпочечников и гипофиза. "Выключения" надпочечников можно добиться хирургическим (адреналэктомия) или медикаментозным путем. В последнем случае используют глюкокортикоиды , которые подавляют секрецию АКТГ и синтез андрогенов , либо блокаторы андрогеновых рецепторов - флутамид и нилутамид .
Многочисленные исследования, в которых у больных с метастазами сравнивались разные схемы лечения аналогами гонадолиберина и комбинированные методы (орхиэктомия плюс блокаторы андрогеновых рецепторов , аналоги гонадолиберина плюс блокаторы андрогеновых рецепторов), дали неоднозначные результаты. Тем не менее в большинстве исследований при комбинированном лечении длительность безрецидивного периода и выживаемость были немного выше, причем лучшие результаты наблюдались у больных с наименьшим числом метастазов. Однако одновременно с улучшением результатов лечения увеличились расходы на него и частота побочных эффектов.
Единого мнения о том, когда лучше всего начинать лечение, пока нет. Большинство врачей предпочитают начинать его сразу после выявления метастазов; многие при этом используют комбинированные методы.
Даже если антиандрогенная терапия и не увеличивает выживаемость, у двух третей больных с метастазами она уменьшает боль в костях и потому используется в качестве симптоматического лечения.
Если антиандрогенная терапия признана целесообразной, следует выбрать самый подходящий метод.
Двусторонняя орхиэктомия - безопасная и недорогая операция, которая гарантирует желаемый результат, однако нужно, чтобы она была приемлема для больного. Диэтилстильбэстрол тоже стоит недорого и, как правило, безопасен в дозах до 3 мг/сут у мужчин без сердечно-сосудистых заболеваний . В противном случае лучше выбрать аналоги гонадолиберина , которые столь же эффективны, но менее опасны.
Эффективность периодической антиандрогенной терапии и комбинированного лечения, включающего блокаторы рецепторов андрогенов ( флутамид , бикалутамид ), находится в стадии изучения. В одном из исследований антиандрогенная терапия применялась до хирургического лечения рака предстательной железы, при этом реже встречались гистологические препараты, где по линии резекции имелись опухолевые клетки. Пока неизвестно, насколько такой подход увеличивает выживаемость и уменьшает риск рецидивов.
Около половины опухолей предстательной железы, не поддающихся антиандрогенной терапии, содержат соматические мутации гена, кодирующего рецептор андрогенов . Большая часть этих мутаций приводит к замене аминокислот в гормонсвязывающем домене рецептора. В результате рецептор утрачивает специфичность и начинает активироваться другими гормонами, в частности прогестероном , в норме не распознаваемым, и даже блокаторами андрогеновых рецепторов . Роль этих мутаций в прогрессировании заболевания не установлена.
Многие опухоли, ставшие андрогеннезависимыми, экспрессируют белки Всl2 .
