Злокачественные опухоли со сложным наследованием
В большинстве случаев характер наследования злокачественных новообразований не столь прост, как моногенное наследование (см. " Злокачественные новообразования семейные с моногенным наследованием ").
В развитии многих злокачественных новообразований (например, рака легкого ) большую роль играют факторы внешней среды, хотя и к этим болезням в некоторых случаях имеется генетическая предрасположенность.
Показано, что в 5-10% случаев рак молочной железы и рак яичников наследуются аутосомно-доминантно с высокой пенетрантностью . Путем позиционного клонирования обнаружено два гена, ответственных за предрасположенность к этим заболеваниям. Мутации гена BRCA1 , локализованного на 17-й хромосоме , обусловливают высокий риск развития в течение жизни рака молочной железы (около 85%), а также рака яичников (50%).
Распространенность носительства наследственной мутации гена BRCA1 среди женщин составляет приблизительно 1:500; у таких женщин в семейном анамнезе, как правило, есть случаи заболевания.
У мужчин мутации BRCA1 умеренно повышают риск рака предстательной железы .
В гене BRCA1 найдены многочисленные мутации, показанные на рис. 84.5 . Исключение составляют евреи-ашкенази , среди которых каждый сотый является носителем однотипной мутации BRCA1 - делеции двух нуклеотидов, обозначаемой 185delAG ; такое единообразие объясняется наличием общего предка.
Мутации другого гена - гена BRCA2 , расположенного на 13-й хромосоме , также значительно повышают риск возникновения рака молочной железы (и в меньшей степени - рака яичников ); мужчины, имеющие мутации BRCA2, также предрасположены к раку молочной железы .
Мутации гена BRCA2 встречаются примерно в два раза реже, чем мутации гена BRCA1. Приблизительно у 1% евреев-ашкенази имеется специфическая мутация гена BRCA2: 6174delT .
В чем же причина рака молочной железы у тех 90-95% больных, которые не имеют унаследованных мутаций генов BRCA1 и BRCA2? У большинства этих больных наследственные факторы также играют существенную роль в развитии рака, но их влияние менее выражено и его труднее выявить. Например, встречающееся примерно у 1% населения гетерозиготное носительство мутаций гена атаксии-телеангиэктазии, расположенного в сегменте 11q22-q23, обусловливает повышение риска рака молочной железы в 4-5 раз.
