Злокачественные опухоли семейные с моногенным наследованием
В настоящее время известно около 100 форм злокачественных новообразований, предрасположенность к которым наследуется моногенно. Многие из них встречаются редко. Тип наследования обычно аутосомно-доминантный, однако злокачественные новообразования, обусловленные нарушениями в репарации ДНК (например, сопровождающие пигментную ксеродерму , анемию Фанкони , атаксию - телеангиэктазию ), наследуются аутосомно-рецессивно.
Большинство генов, ответственных за развитие аутосомно-доминантных форм, относятся к генам-супрессорам опухолевого роста ( табл. 84.1 ). Для этих генов характерно:
- унаследованные мутации обычно подавляют функцию одного аллеля;
- в опухолевых клетках оставшийся нормальный аллель также оказывается поврежденным в результате соматической мутации;
- в норме гены-супрессоры сдерживают пролиферацию клеток, либо стимулируют их дифференцировку.
Ген ретинобластомы ( RB1 ), расположенный на 13-й хромосоме , типичный пример гена-супрессора опухолевого роста . В семьях с аутосомно-доминантным наследованием предрасположенности к ретинобластоме обычно имеется подавляющая функцию мутация одного аллеля этого гена. Анализ ДНК опухолевых клеток показывает, что второй аллель в них также поврежден. Возможные механизмы подавления функции нормального аллеля представлены на рис. 84.1 .
Встречаются также спорадические случаи ретинобластомы , при которых опухоль обычно поражает один глаз и возникает в несколько более старшем возрасте, чем при семейной форме заболевания. В отсутствие наследственной предрасположенности ретинобластома развивается за счет двух соматических мутаций, повреждающих оба аллеля гена RB1 в клетке.
К генам-супрессорам опухолевого роста относится также ген ТР53 (локализован на коротком плече 17-й хромосомы , кодирует белок р53 ), мутации которого нередко обнаруживают в клетках солидных опухолей . В отличие от других генов . супрессоров опухолевого роста, в гене ТР53 часто возникают доминантно-негативные миссенс-мутации , и в результате одной мутации подавляется функция обоих аллелей.
Мутации гена ТР53 обнаруживают примерно в половине случаев опухолей у человека. Не удивительно, что унаследованная мутация ТР53 ведет к тяжелым последствиям: синдрому Ли-Фраумени , для которого характерно развитие сарком , опухолей головного мозга и лейкозов . На рис. 84.2 изображена типичная родословная семьи с синдромом Ли-Фраумени.
Часто открытие генов, вызывающих семейные формы злокачественных новообразований, позволяет глубже понять механизмы нормальной регуляции пролиферации клеток. Так, при изучении методом позиционного клонирования одного из самых распространенных аутосомно-доминантных заболеваний человека - нейрофиброматоза типа I - был обнаружен мутантный ген NF1 , расположенный на длинном плече 17-й хромосомы . При нейрофиброматозе типа I на коже появляются пятна цвета кофе с молоком и нейрофибромы , характерны также гамартомы радужки (узелки Лиша) , предрасположенность к нейрофибросаркоме и глиоме .
Ген NF1 кодирует белок нейрофибромин , регулирующий активность белков Ras ( рис. 84.3 ). Нейрофибромин представляет собой белок-активатор ГТФазы, которая переводит белки Ras (путем гидролиза ГТФ , связанного с этим белком, до ГДФ ) из активной, стимулирующей пролиферацию клеток формы в неактивную. Потеря обоих аллелей гена NF1 (одного в результате унаследованной, другого - в результате соматической мутации) способствует избыточной пролиферации клетки, поскольку белки Ras теперь постоянно находятся в активированном состоянии.
Гены, гомологичные NF1 (а также многим другим генам, указанным в табл. 84.1 ), имеются и у дрожжевых грибов .
Хотя большинство злокачественных новообразований с аутосомно-доминантным типом наследования обусловлены мутациями генов-супрессоров опухолевого роста , из этого правила существует несколько примечательных исключений. Например, в основе МЭН типа II - аутосомно-доминантного заболевания, характеризующегося развитием аденом гипофиза , медуллярного рака щитовидной железы и (в некоторых семьях) феохромоцитомы , - лежат мутации, активирующие протоонкоген RET , расположенный на 10-й хромосоме . Интересно, что мутации, подавляющие функцию RET, приводят к формированию совершенно другого патологического фенотипа - болезни Гиршспрунга .
Рак толстой кишки , предрасположенность к которому наследуется по аутосомно-доминантному типу, иногда возникает на фоне аденоматозного полипоза толстой кишки . Последний, как правило, обусловлен мутацией гена-супрессора опухолевого роста APC , локализованного на 5-й хромосоме ( табл. 84.1 ). Однако в большинстве случаев наследственный рак толстой кишки развивается из неизмененного эпителия.
Диагноз наследственного рака толстой кишки без полипоза - синдрома Линча - обычно ставят при наличии в семье по крайней мере трех больных раком толстой кишки не менее чем в двух поколениях и при условии, что хотя бы у одного больного рак выявлен в возрасте до 50 лет. По некоторым. данным, распространенность синдрома Линча составляет 1:200. Синдром Линча обычно вызывают мутации одного из четырех генов, участвующих в репарации неспаренных нуклеотидов ДНК ( табл. 84.2 ). Эти гены - компоненты системы ранней пострепликативной репарации ДНК.
Опухолевые клетки при синдроме Линча характеризуются выраженной нестабильностью генома, особенно в области коротких тандемных повторов (микросателлитной ДНК). На рис. 84.4 показана нестабильность длины динуклеотидных повторов в опухолевых клетках больных с синдромом Линча. Для формирования нестабильного фенотипа, вероятно, необходимы две мутации (одна наследственная, другая - соматическая), ведущие к потере обоих аллелей гена, участвующего в репарации неправильно спаренных нуклеотидов.
