Моноклональная гаммапатия: общие сведения
Моноклональные гаммапатии представляют собой новообразования из клеток В-лимфоцитарного ряда , секретирующие парапротеины - иммуноглобулины или их фрагменты.
Болезни этой группы - миеломную болезнь , макроглобулинемию Вальденстрема , AL-амилоидоз , болезнь тяжелых цепей - называют также парапротеинемическими гемобластозами и парапротеинемиями .
На мембране зрелых В-лимфоцитов - предшественников IgG-секретирующих плазматических клеток находятся иммуноглобулины изотипа G и иммуноглобулины изотипа М с одинаковыми вариабельными участками. В норме их дифференцировка в плазматические клетки происходит после контакта с соответствующим антигеном; при моноклональных гаммапатиях этот процесс выходит из-под контроля.
Клиническая картина моноклональных гаммапатии определяется особенностями роста опухоли, ее секреторной активностью и, отчасти, реакцией организма.
Антигенные детерминанты иммуноглобулинов делят на три группы. Под изотипом понимают набор антигенных детерминант иммуноглобулинов одного класса, идентичный у всех особей данного вида. Получить гомологичные сыворотки к изотипам нельзя, поэтому для определения этих детерминант используют гетерологичные сыворотки (то есть антитела особей других видов). Известно пять изотипов тяжелых (М, G, A, D, E) и два изотипа легких (каппа и лямбда) цепей иммуноглобулинов.
Аллотипами называют детерминанты, отражающие незначительные внутривидовые различия аминокислотной последовательности иммуноглобулинов одного изотипа. Эти различия определяются аллельными генами и выявляются с помощью гомологичных сывороток (антител особей того же вида).
Идиотип - это набор уникальных для каждого клона В-лимфоцитов детерминант антигенсвязывающего центра иммуноглобулинов.
Молекула иммуноглобулина ( рис. 305.9 ) состоит из двух тяжелых (молекулярная масса около 50000) и двух легких (молекулярная масса около 25000) цепей. Каждая цепь содержит один константный и один вариабельный участок. Первый имеет постоянную аминокислотную последовательность, второй - изменчивую. Цепи соединены дисульфидными связями так, что их вариабельные участки находятся рядом, образуя антигенсвязывающий центр .
Поскольку каждый клон В-лимфоцитов секретирует иммуноглобулины с идентичным антигенсвязывающим центром, идиотип служит маркером этих клеток и позволяет определить их принадлежность к тому или иному клону.
Каждая цепь иммуноглобулина кодируется своим геном и синтезируется отдельно; в единую молекулу они соединяются после трансляции ( рис. 114.1 ).
При созревании В-лимфоцитов происходит перестройка и слияние генных сегментов вариабельных участков (V, D и J для тяжелых, V и J для легких цепей, см. рис. 114.1 ) только на одной из двух гомологичных хромосом. Это явление называется аллельным исключением .
Поскольку в каждой созревающей клетке перестройка генов идет своим путем, иммуноглобулины, синтезируемые одним клоном В-лимфоцитов, имеют идентичный идиотип и аллотип и несут легкие цепи какого-либо одного изотипа .
После контакта с антигеном происходит переключение синтеза классов иммуноглобулинов, в ходе которого рядом с генным сегментом VDJ оказывается сегмент, кодирующий константный участок тяжелой цепи другого изотипа. Легкие цепи обычно синтезируются с избытком; их излишки секретируются в свободном виде и выводятся почками. В норме их экскреция с мочой не превышает 10 мг/сут.
Содержание иммуноглобулинов в сыворотке оценивают с помощью электрофореза ( рис. 114.2 ). Иммуноглобулины двигаются в электрическом поле с разной скоростью, образуя в зоне гамма-глобулинов широкий пик. При моноклональных гаммапатиях содержание гамма-глобулинов в сыворотке обычно возрастает, и на электрофореграмме в этой зоне обнаруживается острый пик, называемый М-градиентом (от слова "моноклональный"). Реже он появляется в зоне бета2-глобулинов или альфа2-глобулинов . Порог чувствительности этого метода составляет 5 г/л, что соответствует примерно 10 в степени 9 секретирующих клеток. Моноклональный характер М-градиента подтверждается выявлением одного типа тяжелых и легких цепей при иммуноэлектрофорезе. Таким образом, М-градиент можно оценить как количественно (электрофорез), так и качественно (иммуноэлектрофорез).
Если моноклональный характер секреции доказан, в дальнейшем разумно использовать только электрофорез.
Величина М-градиента отражает массу опухоли.
М-градиент служит надежным, но недостаточно специфичным для массовых обследований опухолевым маркером. Кроме моноклональных гаммапатии он встречается при иных лимфопролиферативных заболеваниях ( хроническом лимфолейкозе , В-клеточной лимфоме , Т-клеточной лимфоме ), других злокачественных новообразованиях ( хроническом миелолейкозе , раке молочной железы , раке толстой кишки ), ряде аутоиммунных ( ревматоидном артрите , миастении , аутоиммунной гемолитической анемии с холодовыми антителами ) и других заболеваний ( циррозе печени , саркоидозе , паразитарных болезнях , гангренозной пиодермии , болезни Гоше ).
Редкая кожная болезнь - склеромикседема Арндта-Готгрона - тоже сопровождается моноклональной гаммапатией. При этом заболевании в дерме откладывается положительно заряженный IgG , несущий лямбда-цепи. Не исключено, что эти антитела направлены против некоторых компонентов дермы.
Природа М-градиента при разных моноклональных гаммапатиях неодинакова. Он может представлять собой нормальные иммуноглобулины любого класса, аномальные иммуноглобулины или их фрагменты. Возможна секреция отдельных цепей - тяжелых или легких. В 20% случаев миеломной болезни секретируются только легкие цепи, которые появляются в моче в виде белка Бенс-Джонса .
Некоторые плазмоклеточные опухоли (в частности, солитарные костные и мягкотканные плазмоцитомы ) секретируют моноклональный белок менее чем в трети случаев.
Частота секреции иммуноглобулинов того или иного класса при миеломной болезни пропорциональна их нормальному содержанию в сыворотке. Поэтому IgG секретируется при миеломной болезни значительно чаще, чем IgA и IgD .
