Острый миелоидный лейкоз: классификация, молекулярная биология
Молекулярно-генетические исследования позволили выявить гены, участвующие в развитии лейкозов.
При остром промиелоцитарном лейкозе такими генами являются ген RARA на 17-й хромосоме и ген PML (ген промиелоцитарного лейкоза ) на 15-й хромосоме . Ген RARA кодирует альфа-рецептор ретиноевой кислоты , относящийся к семейству лиганд-чувствительных регуляторов транскрипции . В результате транслокации между 17-й хромосомой и 15-й хромосомой образуется химерный ген PML-RARA , который оказывается под контролем промотора гена PML. От свойств кодируемого геном PML-RARA химерного белка зависит прогноз острого промиелоцитарного лейкоза. Свойства же химерного белка определяются локализацией разрыва 15-й хромосомы , который может произойти в одной из трех точек.
При остром промиелоцитарном лейкозе с транслокацией t(15;17) чрезвычайно эффективен третиноин .
Существует и другая, более редкая форма острого промиелоцитарного лейкоза с транслокацией t(11;17)(q23;q21) . В результате данной транслокации ген RARA сливается с геном ZNF145 на 11-й хромосоме , который кодирует белок, содержащий "цинковые пальцы" . При этой форме заболевания третиноин неэффективен.
Инверсия в 16-й хромосоме inv(16) , характерная для острого миеломонобластного лейкоза с эозинофилией , приводит к слиянию гена CBFB , расположенного на длинном плече, с геном MYH11 , кодирующим тяжелую цепь миозина и расположенным на коротком плече той же хромосомы. Ген CBFB кодирует бета-субъединицу ДНК-связывающего белкового комплекса Cbf , который является фактором транскрипции. Этот комплекс известен также как белок Pebp2 (белок, связывающий энхансер полиомавирусов , типа 2). Альфа-субъединица комплекса ( белок Aml1 ) осуществляет связь с ДНК, а бета-субъединица усиливает аффинность альфа-субъединицы. Транслокация между 8-й хромосомой и 21-й хромосомой затрагивает ген CBFA (более известный как ген AML1 ), расположенный на 21-й хромосоме и кодирующий альфа-субъединицу комплекса Cbf . ДНК-связывающий белковый комплекс Cbf регулирует дифференцировку клеток миелоидного ростка .
Изучение взаимосвязи между геном CBFA и геном CBFB может объяснить сходство и различия между острыми миелоидными лейкозами, сопровождающимися транслокацией t(8;21) и инверсией inv(16) .
Большинство транслокаций с участием длинного плеча 11-й хромосомы (сегмент 11q23) сопровождаются перестройкой гена острого лимфобластного лейкоза - гена ALL1 (он же ген MLL ). Кодируемый этим геном белок содержит два участка со множеством "цинковых пальцев" и два дополнительных участка связывания ДНК. Мутации гена ALL1 при острых миелоидных лейкозах встречаются довольно часто, но при цитогенетическом исследовании могут остаться нераспознанными.
Молекулярно-генетические методы все чаще используются для диагностики лейкозов и выявления минимальной остаточной болезни. Для выбора лечебной тактики такая информация имеет непосредственное значение только при остром промиелоцитарном лейкозе .
Предпринимаются попытки остановить трансляцию мРНК мутантных генов с помощью антисмысловых олигонуклеотидов.
