Рак молочной железы: патогенез
По-видимому, лишь 10% случаев рака молочной железы непосредственно связаны с генеративными мутациями . Значительные успехи в изучении патогенеза заболевания были достигнуты благодаря открытию генов, ответственных за наследственную предрасположенность к нему.
Первым был выявлен ген-супрессор опухолевого роста ТР53 . Генеративные мутации этого гена, наблюдающиеся при синдроме Ли-Фраумени , служат причиной повышенной частоты рака молочной железы , остеогенной саркомы и других злокачественных новообразований.
Другой предполагаемый ген-супрессор опухолевого роста BRCA1 расположен в сегменте 17q21. Кодируемый этим геном белок содержит участок, связывающий ДНК ( цинковые пальцы ), и служит фактором транскрипции. У женщин, унаследовавших мутантный аллель этого гена от одного из родителей, вероятность развития рака молочной железы в течение жизни составляет 85-90%, а рака яичников - 33%. Гетерозиготные по мутантному гену BRCA1 мужчины предрасположены к раку предстательной железы ; риск рака молочной железы у них не повышен.
Третий ген-супрессор опухолевого роста BRCA2 расположен на 11-й хромосоме . При мутациях этого гена риск рака молочной железы повышается как у мужчин, так и у женщин.
Ген атаксии-телеангиэктазии ( ATM) ответственен за повышенную чувствительность к ионизирующей радиации и, следовательно, за повышенный риск индуцированных ею злокачественных новообразований. Действие гена проявляется даже в гетерозиготном состоянии, а доля гетерозигот среди населения в целом составляет 1-2%. У гетерозигот даже такие процедуры, как регулярная маммография , по-видимому, увеличивают риск рака молочной железы.
Мутации перечисленных выше генов лежат и в основе спорадических случаев рака молочной железы.
Так, соматические мутации гена ТР53 обнаруживают у 40% больных.
Соматические мутации гена BRCA1 при раке молочной железы пока не выявлены, но у некоторых больных подавлена экспрессия этого гена (о чем судят по снижению уровня мРНК).
Доказательством роли гена BRCA1 в патогенезе заболевания служит также аномальная локализация кодируемого им белка в опухолевых клетках.
Кроме того, при спорадических случаях рака молочной железы наблюдаются делеции, приводящие к потере гетерозиготности по другим генам-супрессорам опухолевого роста.
И наконец, примерно в четверти случаев рака молочной железы отмечается амплификация гена ERBB2 , кодирующего рецептор с собственной тирозинкиназной активностью, сходный с рецептором эпидермального фактора роста. Избыточная экспрессия этого рецептора приводит к злокачественному перерождению эпителия молочных желез.
Генотерапия рака молочной железы пока не разработана. Тем не менее уже сегодня проходят клинические испытания методы, направленные на подавление избыточной экспрессии онкогенов. Полагают, что непосредственное воздействие на гены, ответственные за развитие опухоли, позволит добиться значительных успехов в лечении.
