Хромосомные аномалии при злокачественных новообразованиях
В клетках большинства злокачественных новообразований находят различимые под микроскопом нарушения хромосом. Данные цитогенетического анализа при лейкозах и солидных опухолях стали первым подтверждением клональной природы злокачественных новообразований. В табл. 66.2 приведены типичные хромосомные аномалии.
При лейкозах , лимфомах и некоторых миелопролиферативных заболеваниях изменения не столь велики, как в солидных опухолях , и поэтому их легче охарактеризовать.
Например, при некоторых лимфомах часто выявляют транслокацию, при которой происходит разрыв возле или внутри локуса тяжелой цепи иммуноглобулина на 14-й хромосоме , а ген MYC , в норме расположенный на 8-й хромосоме , перемещается на 14-ю хромосому.
Более чем у 95% больных с хроническим миелолейкозом выявляют транслокацию между 9-й и 22-й хромосомами, которая приводит к образованию так называемой филадельфийской хромосомы .
При развитии бластного криза в кариотипе последовательно и в неслучайном порядке происходят новые хромосомные аномалии.
И при других лейкозах выявление хромосомных аномалий с помощью микроскопии в сочетании либо с методами дифференциального окрашивания, либо с молекулярно-генетическими методами важно для диагностики и отчасти для прогноза и выбора лечения.
Распространенные солидные опухоли , например рак легкого , рак молочной железы и рак толстой кишки , сложнее исследовать с помощью обычных цитогенетических методов, но в этих случаях тоже имеются характерные хромосомные аномалии.
Хромосомные аномалии, обнаруживаемые в опухолях ( табл. 66.2 ), часто захватывают гены, контролирующие нормальный рост клеток. Иногда разрывы хромосом затрагивают известные клеточные протоонкогены, но анализ нарушений при опухолях выявил также другие важные гены, в том числе гены факторов транскрипции и гены, обеспечивающие нормальное развитие . При некоторых лимфомах ген MYC , перемещенный на 14-ю хромосому, попадает под влияние факторов, которые активируют транскрипцию генов иммуноглобулинов. При лимфоме из клеток центра фолликула в результате транслокации t(14;18)(q32;q21) активируется ген, подавляющий апоптоз и тем самым продлевающий жизнь лимфоцитов. При перемещении онкогена ABL1 с 9-й хромосомы в специфический участок филадельфийской хромосомы образуется химерный ген BCR-ABL1 , активный в клетках миелоидного ряда. Образовавшаяся мРНК транслируется в новый белок, который предположительно способствует росту линии опухолевых клеток, характерных для хронического миелолейкоза .
Таким образом, хромосомные аномалии могут обусловливать активацию имеющихся или создание новых генов, кодирующих факторы регуляции пролиферации .
В развитии некоторых злокачественных новообразований важную роль играет амплификация генов . При этом избирательно и многократно копируется некоторый участок хромосомы, причем удлинение может быть столь значительным, что нарушает сегментацию хромосомы и в затронутом участке появляется зона гомогенного окрашивания. Иногда амплифицированный участок отделяется от хромосомы, образуя множество мелких телец - двойных мини-хромосом , которые накапливаются в клетке и видны в метафазе. Предполагают, что амплификация ДНК определенного локуса в опухолевой клетке дает ей преимущество перед нормальными клетками, что проявляется в ускорении роста или повышении устойчивости к противоопухолевым средствам.
Возникновение и рост злокачественного новообразования иногда обусловлены потерей гена, ответственного за подавление пролиферации . Это происходит при делеции гена или его разрыве при транслокации. Известно много таких мутаций. Их считают рецессивными, потому что одного нормального аллеля достаточно, чтобы обеспечить контроль роста. Эти мутации либо наследуются, либо возникают вновь. Хромосомные механизмы потерь генов в соматической клетке - нерасхождение хроматид, приводящее к потере целой хромосомы, делеция участка хромосомы и кроссинговер.
Геми- и гомозиготность по мутантному гену (отсутствие в геноме его нормального аллеля) нарушает нормальный контроль пролиферации, что приводит к ее независимости от регулирующих факторов. Такие мутантные гены, локализованные на 13-й хромосоме и 11-й хромосоме , впервые обнаружили соответственно при ретинобластоме и нефробластоме ( опухоли Вильмса ). Иногда при ретинобластоме исходная (передаваемая через половые клетки) рецессивная мутация состоит в полной делеции гена RB1 . Тогда соматический кроссинговер может привести к гомозиготности по поврежденному участку плеча хромосомы, то есть в такой клетке и ее потомстве локус гена RB1 отсутствует - они являются нуллисомными по этому локусу. Такой механизм объясняет, почему рецессивные мутации некоторых генов, регулирующих пролиферацию, могут иметь кажущееся доминантное наследование.
Таким образом, ключевую роль в возникновении и росте злокачественных новообразований могут играть по крайней мере четыре типа хромосомных аномалий:
- транслокации, которые нарушают работу генов, участвующих в регуляции пролиферации, или формируют новые гены, стимулирующие пролиферацию;
- делеции или другие рецессивные мутации генов, участвующих в регуляции пролиферации, например гена RB1 (эти мутации либо наследуются, либо возникают вновь в соматической клетке);
- обусловленная рекомбинацией гомозиготность по уже существующим рецессивным мутациям таких генов;
- амплификация гена, способствующего пролиферации опухолевых клеток.
Эти мутации и их последствия составляют предмет интенсивного изучения.
В свою очередь, типичные хромосомные аномалии, выявляемые в опухолевых клетках, помогают находить гены, регулирующие пролиферацию клеток и рост ткани.
