Хромосомы: генетически детерминированная нестабильность
В процессах репликации, транскрипции, рекомбинации и репарации ДНК участвуют многие гены, кодирующие разнообразные ферменты (например, полимеразы, геликазы, топоизомеразы и др.) и белки, регулирующие клеточный цикл. Мутации в таких генах могут привести к различным повреждениям хромосом.
Так, дефекты репарации ДНК вызывают, например, пигментную ксеродерму , а повышенная ломкость хромосом - синдром Блума , атаксию-телеангиэктазию , анемию Фанкони и синдром Вернера . Общие черты последней группы заболеваний - предрасположенность к злокачественным новообразованиям , повышенная частота разрывов хромосом и повышенная частота хромосомных аберраций в соматических клетках.
Для синдрома Блума помимо карликовости и иммунодефицита характерна высокая предрасположенность к злокачественным новообразованиям .
При атаксии-телеангиэктазии выявляют многочисленные транслокации, особенно в локусах генов, кодирующих антигенраспознающие рецепторы Т-лимфоцитов.
При анемии Фанкони высока частота разрывов хромосом, а при синдроме Вернера в разных участках генома происходят транслокации.
Благодаря идентификации мутантных генов, обусловливающих эти синдромы, было установлено, что нормальные аллели этих генов играют ключевую роль в поддержании стабильности генома. Например, синдром Блума вызван мутацией в гене геликазы , которая в норме обеспечивает расплетание цепей ДНК в процессе репликации.
Эти редкие синдромы представляют возможность подробно исследовать патогенез наследственных заболеваний.
Влияние хромосомных аномалий на организм иногда зависит от геномного импринтинга . Активность некоторых генов зависит от того, отцовского они происхождения или материнского, то есть участвовал ли геном в сперматогенезе или в оогенезе. Таким образом, вероятность развития заболевания и его характер определяется тем, от кого из родителей получена мутация в подверженном импринтингу гене (или генах). Например, делеция района 15q12 на отцовской хромосоме вызывает синдром Прадера-Вилли , а на материнской - синдром Ангельмана ( табл. 66.1 ). Так как эти заболевания связаны с утратой "влияния" одного из родителей, их причиной также может быть однородительская дисомия по 15-й хромосоме . Синдром Прадера-Вилли , обусловленный материнской однородительскои дисомией, выявляют у 25% больных; синдром Ангельмана , вызванный отцовской однородительскои дисомией, встречается реже. Известны также заболевания, вызванные однородительской дисомией по 7 , дисомией по 11 и дисомией по 14-й хромосомам .
