ИРФ-I, ИРФ-II и их рецепторы: общие сведения
Инсулиноподобный фактор роста I (ИРФ-I) и инсулиноподобный фактор роста II (ИРФ-II) человека наряду с видовыми вариантами каждого из пептидов позвоночных включены в суперсемейство инсулина как регуляторные пептиды, структурно наиболее близкие инсулину позвоночных ( Murray-Rust J. et al., 1992 ). Пептид ИРФ-II ( рис. 1 ), помимо того что он гомологичен по структуре инсулину и ИРФ-I ( Marquardt H.S. et al., 1981 ), способен вызывать те же два типа биологических эффектов, что и эти регуляторные пептиды: быстрые - метаболические (инсулиноподобные) и медленные - ростстимулирующие (митогенные) .
Длительное время исследования ИРФ-II лишь дополняли сведения, полученные для ИРФ-I, а представление о функции ИРФ-II ограничивалось положением о наличии рецептора ИРФ-2 (М6Ф/ИРФ-2-рецептора ), специфичного только для ИРФ-II ( рис. 2 ).
Углубленные исследования показали, что ИРФ-II - ростовый фактор и, хотя его физиологическая роль не до конца выяснена, тем не менее он является достаточно своеобразным регуляторным пептидом, чтобы относиться к нему лишь как к "дублеру" ИРФ-I ( Baker J. et al., 1993 ). И все же структурная и функциональная близость ИРФ-II к ИРФ-I и инсулину требует рассмотрения свойств ИРФ-II в сравнительном аспекте. Более того, ясное представление о физиологической роли ИРФ-II возможно лишь в русле детального разграничения биологических особенностей (структуры, механизмов регуляции транскрипции, времени и сферы влияния, механизмов действия) ИРФ-II и родственных ему пептидов - ИРФ-I и инсулина.
Инсулин и ИРФ-I - пептиды сходной первичной структуры - в организме имеют совершенно различное предназначение. Инсулин - важнейший метаболический регулятор , стимулирующий поступление глюкозы в клетку и активирующий ферменты углеводного обмена и ферменты жирового обмена , a ИРФ-I - активный митоген , определяющий наряду с гормоном роста рост животного и размеры его органов ( Kahn C.R. et al., 1981 ). Тем не менее инсулин и ИРФ-I in vitro способны вызывать принципиально сходные метаболические и митогенные эффекты, реализуя их при взаимодействии с рецепторами инсулина и рецепторами ИРФ-I , также родственными структурами, имеющими сходное строение и механизмы проведения гормонального сигнала ( Le Roith D. et al., 1993 ).
Рецепторы инсулина и рецепторы ИРФ-I - трансмембранные гликопротеины (класс тирозиновые протеинкиназы ) тетрамерной структуры (две экстраклеточные лиганд-связываюшие альфа-субъединицы и две трансмембранные эффекторные бета-субъединицы с тирозинкиназным цитоплазматическим доменом), стабилизированной двумя видами дисульфидных связей. Оба протеинкиназных рецептора обладают сходным принципом передачи гормонального сигнала : фосфорилирование по тирозину каскада белков-посредников под действием протеинкиназы бета-субъединицы, которая после связывания соответствующего пептидного лиганда с экстраклеточной альфа-субъединицей активируется в результате автофосфорилирования ( рис. 2 ) [ Le Roith ea 1993 ].
Структурноподобные и, кроме того, объединенные сходным спектром вызываемых эффектов, инсулин и ИРФ-I вместе со своими, также родственными, рецепторами представляют собой своеобразное семейство. Взаимодействие каждой пары гормон-рецептор в тканях взрослых животных хорошо известно ( Kahn C.R. et al., 1981 , Froesch E.R., 1985 ). Менее понятны взаимоотношения родственных лигандов со своими и родственными рецепторами на начальных стадиях развития, в период формирования эндокринной системы . Это чрезвычайно интересный период, когда отдельные ее элементы появляются на разных стадиях онтогенеза ( Girbau M. et al., 1989 ), а концентрация гормонов в крови и число рецепторов в тканях заметно отличаются от дефинитивных ( Колычев А.П., Лебуш Б.Н., 1987 , Лeбуш Б.Н. и др., 1983 , Чистякова О.В. и др., 1995 ).
В настоящее время многие аспекты участия инсулина и ИРФ-I в процессе индивидуального развития активно изучаются и проблемы их функционирования на ранних стадиях эмбриогенеза основательно проанализированы ( De Pablo F. et al., 1990 ). Многолетние исследования позволили сформировать взгляд на роль инсулина и ИРФ-I в эмбриогенезе и их влияние на рост и выживание зародышей разных классов позвоночных, хотя относительно роли каждого из пептидов и их рецепторов в зародышевый период остается ряд принципиальных вопросов ( De Pablo F. et al., 1990 , Liu J.P. et al., 1993 ).
Одним из таких вопросов, сложных и активно изучаемых, является вопрос о физиологическом назначении ИРФ-II в эмбриональном периоде. Богатый экспериментальный материал свидетельствует об обязательном участии ИРФ-II в эмбриональном развитии ( Baker J. et al., 1993 , Liu J.P. et al., 1993 , Heyner S. et al., 1989 , Telford N.A. et al., 1990 ). Тем не менее анализу его роли в процессе развития уделялось недостаточно внимания ( De Pablo F. et al., 1990 , Girbau M. et al., 1992 , Bassas L. et al., 1987 ), лишь в отдельных работах делались фрагментарные попытки ее осмысления ( Baker J. et al., 1993 , Liu J.P. et al., 1993 ). В данной работе основное внимание уделено проблемам, недостаточно проанализированным в литературе ( Nielsen F.C., 1992 ), а именно, ключевым проблемам структуры ИРФ-II, происхождения пептида в филогенезе, особенностям взаимодействия ИРФ-II с рецепторами, а также доказанным и спорным вопросам его механизма действия.
Внимание к указанным аспектам проблемы не позволило подробно остановиться на вопросе, в литературе неоднократно и детально освещенном и касающемся так называемых ИРФ-связывающих белков плазмы , модулирующих действие инсулиноподобных факторов роста ( Clemmons D.R. et al, 1993 , Krywicki R.F., 1992 ). В то же время анализ спорных моментов механизма действия ИРФ-II потребовал развернутого рассмотрения участия рецепторов ИРФ-2 в регуляторном действии этого ростового фактора.
