T-клетки: активация, краткая характеристика
В основе клеточного иммунитета лежит функционирование двух популяций T-клеток: это T-хелперы и цитотоксические T-лимфоциты . T- хелперы и цитотоксические T-лимфоциты объединены общим названием "эффекторные T-клетки" или T-эффекторы. T-хелперы продуцируют разнообразные растворимые факторы ( лимфокины ), а цитотоксические T- лимфоциты сами по себе способны уничтожать другие клетки, прежде всего клетки, зараженные вирусом. Их функции приведены на рис. 7.11 .
У T-лимфоцитов наиболее существенными поверхностными маркерами являются молекулы CD3 ( T3 ) и CD2 (для человека) (Claster Determinant) и Th1 (для мыши). Для описания специализированных популяций T- лимфоцитов используются моноклональные антитела. Поверхностными маркерами T-хелперов служат молекулы CD4 ( T4 ) (для человека) и L3T4 (для мыши), а также CD5 ( T1 ) (для человека) и Ly1 (для мыши). Вероятно эти молекулы вовлечены в образование дополнительных связей с продуктами MHC класса II для усиления клеточного взаимодействия с презентируемым антигеном. Аналогично, молекулы CD8 ( T8 ) (для человека) и Ly2 (для мыши) на цитотоксических T-лимфоцитах соединяются с антигенами MHC класса I .
Следует обратить внимание и на так называемые неспецифические митогены , активирующие популяции T- и B- лимфоцитов независимо от антигенной специфичности их рецепторов. Данные митогены реагируют с какими-то консервативными структурами клеточной поверхности. Из-за неспецифического действия их часто называют поликлональными активаторами B- или T-лимфоцитов.
Связанные с сефарозой антитела к рецептору T-лимфоцитов сами по себе не способны активировать покоящиеся T-лимфоциты. Добавление интерлейкина-1 ( IL-1 ) активирует в этих клетках синтез РНК и белков, начинается синтез интерлейкина-2 ( IL-2 ) и клетки переходят из фазы G{l0}l в фазу G{l1}l митотического цикла.
Таким образом, для активации покоящихся T-лимфоцитов необходимы два сигнала: один передается через комплекс T-клеточного рецептора с молекулой CD3 , а другой - это IL-1, синтезируемый антигенпрезентирующими клетками. Распад фосфатидилинозитолдифосфата приводит к мобилизации внутриклеточного кальция , активации протеинкиназ и последующей активации синтеза РНК и белков, в том числе и IL-2. ( рис. 6.8 ). (Роль первого сигнала может выполнять и антиген, связанный с молекулами MHC класса II на поверхности антигенпрезентирующей клетки.)
Тройное взаимодействие между антигеном, гликопротеином MHC и рецептором T-лимфоцита генерирует сигнал, передаваемый T-клетке через комплекс рецептора с молекулой T3, и одновременно обеспечивает воздействие на клетку высокой локальной концентрации IL-1, продуцируемого антигенпрезентирующей клеткой.
Биохимические последствия этих активационных сигналов сложны; на рис. 6.9 представлена лишь минимальная схема стимуляции синтеза РНК и белков, в том числе и IL-2. Наиболее раннее регистрируемое событие этих активационных сигналов - это ускорение кругооборота фосфатадилинозитола и быстрое увеличение концентрации кальция в цитоплазме. Последнее обусловлено либо открытием кальциевых каналов в плазматической мембране, либо, что более вероятно, мобилизацией внутриклеточных запасов ионов кальция под влиянием инозитолтрифосфата, образующегося из фосфатидилинозитолдифосфата под действием активированной фосфолипазы. Другой продукт расщепления - диацилглицерол - активирует кальций- зависимую протеинкиназу C, участвующую в образовании IL-2. Дальнейший распад диацилглицерола до арахидоновой кислоты приводит через образование промежуточных продуктов 5-липоксигеназного пути к повышенной продукции циклического гуазинмонофосфата ( цГМФ ). Это, в свою очередь, значительно усиливает активность цГМФ-зависимых протеинкиназ, ответственных за фосфорилирование множества субстратов, в том числе негистоновых ядерных белков , влияющих на экспрессию генов. Кроме того, оказалось, что цГМФ принимает участие в активации ДНК-зависимых РНК- полимераз и инициации синтеза рибосомной и других РНК.
Необходимо отметить и роль вспомогательных молекул LFA-1 , CD2 , CD4 и CD8 в регуляции T-клеточного сигнала. Наконец, предполагается участие CD45 в преобразовании сигнала через поверхность T- (или B-) клеток, а также белка, фосфорилирующего зета-цепь тирозина CD3-комплекса ( рис.5)
