Суперсемейство иммуноглобулинов: филогенетические аспекты

Воспроизведение возможных филогенетических событий, обеспечивших формирование суперсемейства иммуноглобулинов и в первую очередь антигенраспознающих структур, должно включать три определяющих положения.

1. В основе происхождения всех членов суперсемейства лежал предковый однодоменный пептид.

2. Локусы, которые контролируют иммуноглобулинподобные молекулы, включающие несколько (от двух до семи) доменов , возникли в результате тандемных дубликаций исходного гена для однодоменного пептида.

3. Разные домены суперсемейства обладают одним из двух способов взаимодействия между собой - гомофильной или гетерофильной формой .

Устоялось мнение, что гетерофильной форме взаимодействия предшествовали гомофильные молекулярные отношения. Цепь событий, приведших к формированию антигенраспознающих рецепторов как завершающих молекулярных структур в эволюции суперсемейства, представляется следующим образом ( рис. 5.2 ).

Предковые однодоменные белки, связанные с поверхностью клетки, в процессе межклеточного взаимодействия формировали гомодимер (А-А). Подобная форма отношений, очевидно, имела место при возникновении многоклеточных организмов. Гомофильная форма взаимодействия сохранилась до настоящего времени у однодоменного белка Р0 и, возможно, Thy-1 .

В результате тандемной дупликации гена для однодоменного белка и последующих мутационных изменений, затрагивающих контактирующий участок молекулы, стали проявляться гетерофильные клеточные отношения (А-В). Дуплицированные гены экспрессировались в клетках одного и того же или разных типов. Мутационные изменения могли снижать аффинность  А-В-взаимодействий, но не отменять их полностью. Возникшие гетерофильные отношения явились источником формирования V-доменов Т-клеточного рецептора (от домена В) и антигенпрезентирующей способности молекул МНС (от домена А).

Мутационные изменения в домене В носили множественный характер, но среди этих изменений были и такие, которые создавали условия для взаимодействия с комплексом А:чужеродный антигенный пептид. В качестве чужеродных пептидов могли выступать вирусы или измененные собственные антигены. В такой ситуации V-ген Т-клеточного рецептора попадал под положительное давление отбора. Последующие множественные дупликации V-гена и параллельные и независимые мутационные изменения этих вновь возникших генов поставляли материал для дальнейшего действия естественного отбора, что и создало набор генов для V-доменов Т-клеточных рецепторов, способных взаимодействовать с множеством различных чужеродных пептидов, комплексированных с молекулами МНС.

В свою очередь гены для доменов МНС также эволюционировали, создавая полиморфизм и полигению молекул этого комплекса. Однако эволюция как молекул МНС, так и Т-клеточных рецепторов имела свои ограничения. Широкая изменчивость касалась только участков доменов, непосредственно взаимодействующих с антигенным пептидом или распознающих этот пептид. В значительно меньшей степени изменения затрагивали те участки, которые вступают в контактные отношения независимо от антигена.

Т-клеточные рецепторы эволюционно предшествовали иммуноглобулинам, и их V-гены были исходными для V-генов иммуноглобулинов. Об этом, в частности, говорят факты эволюционно более раннего проявления Т-клеточного иммунитета в сравнении с гуморальным иммунитетом .

Качественное отличие поверхностного иммуноглобулина В-клеток от Т-клеточного рецептора состоит в том, что антигенраспознающий рецептор В-клеток взаимодействует собственно с экзогенным пептидом без включения продуктов МНС в качестве распознаваемых структур. Кроме того, афинность В-клеточного рецептора к антигенам значительно выше таковой Т-клеточного рецептора. Константа диссоциации (KD) для Т-клеточного рецептора составляет 10-4-10-5, в то время как этот показатель для поверхностного иммуноглобулина и антител находится в пределах 10-6-10-10.

Вероятно, эволюция иммуноглобулинов пошла по линии освобождения зависимости от дополнительных клеточных образований (молекул МНС, корецепторов) и компенсаторного, через усиление аффинности, взаимодействия с экзогенным свободным антигеном.

Эволюция С1-доменов на самых начальных этапах проходила, очевидно, самостоятельно, с умеренными дупликациями и мутационными изменениями. Факторами отбора в данном случае были не антигены, а иные, физиологические механизмы. У позвоночных животных в результате транслокационных перестроек генов для V- и С-доменов возник единый информационный участок, контролирующий синтез различных изотипов иммуноглобулинов.

Эволюционные изменения С2-доменов , входящих в структуру адгезивных и рецепторных молекул, остаются непонятыми даже в гипотетическом плане.

Одно из существенных свойств эволюции суперсемейства иммуноглобулинов, как, впрочем, и других систем иммунитета, состоит в том, что в процессе филогенетического развития этого суперсемейства появляющиеся вновь функционально более совершенные молекулы не исключали предыдущих, от которых они возникли. Так, например, предковые домены Thy-1 , бета2-микрогллобулин , Р0 , стоявшие у истоков формирования суперсемейства, широко представлены у современных видов. Возникновение доменов иммуноглобулиновых рецепторов и антител от доменов Т-клеточных рецепторов не отменило значимую, развившуюся функцию этих последних структур.

Эволюция суперсемейства иммуноглобулинов была сопряжена с эволюцией иммунокомпетентных клеток, что приводило ко все большему филогенетическому совершенствованию системы специфической защиты в целом.

Ссылки: