Микроглия: активация при ишемическом инсульте
В зоне пенумбры быстрее и в большей степени, чем нейроны, поражаются глиальные клетки. "Доформирование" очага инфаркта в значительной мере связано с агрессивным воздействием возбужденных ишемией клеток глии на жизнеспособные нейроны периинфарктной зоны [ Garcia J.H., Liu K.F. 1996 , 132 , Rinner W.A., Bauer J. 1995 ].
Являясь единственным иммунокомпетентным компартментом в центральной нервной системе, микроглия участвует во всех реакциях ткани мозга на ишемию. Ишемический процесс активирует микроглиальные клетки, приводя их в состояние готовности к фагоцитозу . На моделях экспериментального ишемического инсульта было показано, что активированная микроглия оказывает выраженное нейротоксическое действие, внося существенный вклад в поражение зоны пенумбры. Вероятно, нейротоксическое влияние микроглиальных клеток осуществляется по трем основным механизмам: с помощью продукции прямых нейротоксических факторов; продукции микроглиальных факторов, запускающих патобиохимические каскады, которые приводят к клеточной смерти, а также с помощью индукции местного воспалительного ответа [ Banati R.B., Gehrmann S. 1993 , Graeber M.D., Streit W.J. 1990 , Wood P. 1994 , Giulian D., Vaca K. 1993 , Morioka Т., Kalehua A.N. 1991 ].
Установлено, что при экспериментальной церебральной ишемии микроглия начинает продуцировать широкий спектр токсичных для ткани мозга соединений: провоспалительные цитокины , лиганды для глутаматного NMDA-рецепторного комплекса , протеазы , катепсин В , лизозимы , эйкозаноиды (в том числе тромбоксан В2 ), супероксидный анион , нитроксид , а кроме того, инициирует цитотоксическое действие астроцитов . Анализ перечня соединений, синтезируемых микроглиальными клетками, свидетельствует об активном и согласованном с другими клеточными пулами участии активированной микроглии во всех основных процессах глутамат-кальциевого каскада , поддерживающем глутаматную эксайтотоксичность , активацию внутриклеточных ферментов, свободнорадикальные реакции , перекисное окисление липидов ( схема 4.1 ). Наряду с этим микроглия выполняет и специализированные иммунные функции, индуцируя и поддерживая воспалительную реакцию в очаге ишемии, что в конечном итоге ведет к отсроченным нейрональным потерям, изменениям микроциркуляции и гематоэнцефалического барьера [ Arvin В., Neville L.F. 1996 , McGeer P.L., Itagaki S. 1987 , McGeer P.L., Kawamala Т. 1993 , Giulian D. 1993 , Giulian D., Robertson C. 1990 , Michaels R.L., Rothman S.M. 1990 , Clark R.S., Kochanek P.M. 1996 , Corradin S.B. et al. 1993 , Wood P. 1994 , Kogure K., Aral H. 1985 , Tomita M., Fukuuchi Y. 1996 , Winfree A. 1993 ].
Многочисленные экспериментальные исследования продемонстрировали, что даже незначительное повышение концентрации провоспалительных факторов способствует прогрессированию атерогенеза и развитию хронической ишемизации головного мозга с формированием энцефалопатии [ Grau A.J., Hacke W. 1996 , Libby P., Sukhova G. 1995 , Mattila K.J., Asikainen S. 1998 , Wisniewski H.M., Wegiel J. 1989 ].
При ишемическом инсульте у экспериментальных животных происходит резкий подъем уровней провоспалительных агентов, что создает условия для острой и отсроченной гибели клеток, окружающих зону первичного некроза, а кроме того, определяет темпы и выраженность дальнейшего прогрессирования атерогенеза. Таким образом, локальное воспаление, как и реакции оксидантного стресса , замыкает порочный круг формирования мозговой недостаточности [ Гусев Е.И., Скворцова В.И. 1999 , Насонов Е.Л. 1994 , Beamer N.B., Sexton G. 1998 , Fisher M. 1997 ].
Особая значимость реакций микроглии в процессах доформирования инфаркта мозга делает ее уникальной клеточной мишенью в лечении инсульта. Это подтверждается уменьшением нейрональных потерь у крыс с экспериментальной моделью ишемического инсульта при фармакологическом угнетении микроглии. Однако полное подавление микроглии, безусловно, не может найти применения в клинике в связи с множеством ее функций, необходимых для нормальной жизнедеятельности мозга. Глия является системой трофического обеспечения нервной системы, а также принимает активное участие в специфическом функционировании нервной ткани: в норме тормозит гиперактивность нейронов , способствует активному поглощению из синаптической щели и утилизации медиаторов и других агентов, участвующих в повреждении нейронов. В условиях ишемии микроглиальные клетки индуцируют синтез не только нейротоксичных веществ, но и сигнальных молекул, клеточных регуляторов, трофических факторов, способствующих выживаемости нейронов и уменьшающих процессы постишемического рубцевания [ Флеров М.А. 1996 , Brenneman D.E., Schultzberg M. 1992 , Lindholm D., Castren E. 1992 , Cornell Bell A.H., Kinkbeiner S.M. 1991 , Giulian D., Robertson C. 1990 , Lee M.R., Sakatani K. 1993 , Mclntosh Т.К., Smith D.H. 1996 , Piani D., Frei K. 1993 , Smith W.B., Noack L. 1996 , Weissner C., Gehrmann J. 1993 , Wiessner C., Vogel P. 1996 , Wood P., Kreutdierg G.W. 1996 ].
