Адгезия опухолевых клеток к эндотелию и специфичность инвазии
Процесс прикрепления циркулирующих опухолевых клеток к поверхности сосудистого эндотелия довольно схож с процессом прилипания лейкоцитов к эндотелию в очаге воспаления и включает в себя две последовательные стадии: установление слабой непостоянной адгезии и прочное стабильное связывание клетки с эндотелием [ Honn, K.V., and Tang, D.G. (1992) , Bevilacqua, M.P. (1993) , Lawrence, M.B., and Springer, T.A. (1991) , Von Andrian, U.H. et al. (1991) ].
В начальной стадии установления контактов важную роль играет так называемое " углеводное распознавание ". Как опухолевые клетки, так и эндотелиоциты несут на своей поверхности разнообразные олигосахариды (в составе мембранных гликопротеинов или гликолипидов). Состав этих олигосахаридов на поверхности опухолевых клеток может определять избирательность их метастазирования в разные органы; при воздействиях, вызывающих нарушения в углеводных цепях, наблюдается утрата способности опухолевых клеток прикрепляться к эндотелию и давать метастазы [ Berrada, A. et al. (1990) , Hebert, E., and Monsigny, M. (1993) ]. Важно, что разнообразные гликоконъюгаты (например, гликосфинголипиды ), экспрессируемые на поверхности эндотелия, обладают значительной органной специфичностью. Таким образом, взаимное "распознавание" углеводных цепей на поверхности опухолевых клеток и эндотелиоцитов может обеспечить начальную стадию избирательной адгезии опухолевых клеток к эндотелию сосудов органа-мишени. Это начальное очень слабое сцепление вскоре несколько усиливается в результате активации эндотелия тромбином , гистамином или различными цитокинами, ведущими к экспрессии молекул адгезии: Р-селектинов и Е-селектинов . Из них особенно быстро (через минуты после контакта) экспрессируется Р-селектин.
Во второй, более поздней стадии контакт между опухолевой клеткой и эндотелием стабилизируется благодаря экспрессии активированным эндотелием молекул адгезии VCAM-1 и ICAM-1 , которые связываются со своими интегриновыми рецепторами на поверхности опухолевых клеток. Контакты, опосредованные интегринами, становятся значительно прочнее по сравнению с "селектиновыми" контактами. В упрочении контактов, помимо интегриновых рецепторов к VCAM-1 и IСАМ-1, важную роль играет интегрин альфа IIb бета , экспрессируемый многими типами опухолевых клеток .
Однако, были получены данные, свидетельствующие о том, что переход от стадии слабой и непостоянной адгезии лейкоцита с сосудистым эндотелием к стадии прочного стабильного контакта может осуществляться не только благодаря смене "селектин-опосредованного" на "интегрин-опосредованное" взаимодействие. Изменение прочности контакта может обеспечить один и тот же интегрин альфа 4 бета 1 лейкоцита за счет возрастания его аффинности к VCAM-1 эндотелия, хотя молекулярный механизм изменения аффинности не вполне ясен [ Alon, R. et al. (1995) ]. Весьма возможно, что не только гиперэкспрессия, но также и увеличение аффинности интегрина альфа 4 бета 1, экспрессируемого циркулирующими опухолевыми клетками, может являться фактором, способствующим их адгезии к сосудистой стенке с последующей ее инвазией.
После достижения стабильной связи опухолевых клеток с эндотелием следует ретракция эндотелиоцитов .
Это "открывают дорогу" опухолевым клеткам в субэндотелий, который обнажается в результате ретракции эндотелиоцитов [ Tohgo, A. et al. (1990) ].
Сходная картина наблюдается и при инвазии опухолевыми клетками стенки брюшной полости: мезотелиальная выстилка брюшины малоадгезивна для опухолевых клеток, которые прикрепляются лишь в ограниченных естественных участках обнажения субмезотелиального матрикса (так называемых "стоматах"). Однако в результате ретракции мезотелиоцитов (индуцированной опухолевыми клетками или воспалительными изменениями брюшины) опухолевые клетки получают доступ к обнажившейся субмезотелиальной базальной мембране, к которой они прочно прикрепляются [ Rovensky, Yu.A. et al. (1980) ].
Инвазия субэндотелиального матрикса обеспечивается усиленной экспрессией опухолевыми клетками интегриновых и неинтегриновых рецепторов для ламинина (например, интегрина альфа 6 бета 1 ) и других молекул адгезии (например, CD-44 ) наряду со значительно сниженной экспрессией интегринового рецептора альфа 5 бета 1 для фибронектина. Усиленная экспрессия рецепторов для ламинина и сниженная для фибронектина в настоящее время рассматриваются как необходимое условие для приобретения опухолевыми клетками инвазивного и метастатического фенотипов [ Honn, K.V., and Tang, D.G. (1992) ].
Как выяснилось, опухолевые клетки проявляют избирательность при контактах не только с микроваскулярным эндотелием, но и с субэндотелиальным внеклеточным матриксом [ Honn, K.V., and Tang, D.G. (1992) ]. Состав последнего варьирует в различных органах: например, в легких матрикс богат коллагеном IV, ламинином и эластином, тогда как в матриксе печени относительно преобладают гепарансульфат-протеогликаны. Опухолевые клетки, экспрессирующие высокий уровень соответствующих рецепторных молекул адгезии, будут избирательно прикрепляться к субэндотелию соответствующего органа (и, следовательно, формировать в нем метастазы). В свою очередь внеклеточный матрикс способен индуцировать опухолевые клетки к экспрессии специфических для данного матрикса рецепторов. Избирательность метастазирования может также быть обусловлена действием органных ростовых факторов, стимулирующих пролиферацию и подвижность опухолевых клеток, которые экспрессируют соответствующие рецепторы к этим факторам [ Radinsky, R. (1995) ].
Таким образом, как и микроваскулярный эндотелий, субэндотелиальный внеклеточный матрикс может выполнять функцию "селекционера" для отбора метастазирующих опухолевых клеток.
Дальнейшему продвижению опухолевых клеток вглубь субэндотелия и пенетрации сосудистой стенки сильно способствует их протеолитическая активность. интегрин лейкоцитарный (LFA1)
