Опухоли: ангиогенез
Неоваскуляризация опухоли - важный компонент ее инвазивной и метастатической активности [ Gasparini, G., and Harris. A.L. (1995) , Pluda, J.M., and Parkinson, D.R. (1996) , Stetler-Stevenson, W.G., and Corcoran, M.L. (1997) ]. Опухоль, диаметр которой превышает 2-4 мм, нуждается в формировании новых капиллярных сосудов. Новообразованная сеть микрососудов создает дополнительные пути эвакуации клеток первичной опухоли. Показано, что плотность микроваскулярной сети на единицу поверхности опухолевой ткани прямо коррелирует с частотой метастазов у ряда солидных опухолей человека [ Weidner, N. (1995) ].
При раке молочных желез ангиогенез в опухоли может служить опорным признаком для прогнозирования перехода от рака in situ к инвазивнои карциноме [ Gasparini, G., and Harris. A.L. (1995) ].
Предпосылкой для ангиогенеза являются размножение и миграция эндотелиальных клеток, выстилающих предсуществующие мелкие венулы. Приобретшие подвижность эндотелиоциты продуцируют протеазы и локально инвазируют подлежащую базальную мембрану и периваскулярный внеклеточный матрикс, формируя новую капиллярную сеть в опухоли [ Rosen, E.M., and Goldberg, I.D. (1995) , Rak, J.W., Croix, B.D., and Kerbel, R.S. (1995) ]. Поскольку протеолиз матрикса эндотелиоцитами играет важную роль в ангиогенезе, последний тормозится тканевыми ингибиторами протеаз [ Takigawa, M. et al. (1990) , Moses, M.A., and Langer, R. (1991) , Johnson, M.D. et al. (1994) ].
Ангиогенную реакцию эндотелия вызывают различные цитокины, в том числе ростовые факторы- мотогены , продуцируемые и/или индуцируемые опухолевыми клетками: FGF , TGF-альфа , TGF-бета , EGF , "рассеивающий фактор" и другие цитокины [ Rosen, E.M., and Goldberg, I.D. (1995) , Rak, J.W., Croix, B.D., and Kerbel, R.S. (1995) , Bikfalvi, A. (1995) , Lu, C., Rak, J.W., and Kerbel, R.S. (1997) ].
Среди ангиогенных цитокинов особое место занимает фактор роста васкулярного эндотелия ( VEGF ) - гликопротеин, связывающийся только с эндотелиальными клетками и стимулирующий их пролиферацию.
Мощным ангиогенным действием обладает интерлейкин-6 ( IL-6 ), продуцируемый эндотелием, а также стромальными и опухолевыми клетками. Этот цитокин стимулирует продукцию VEGF опухолевыми клетками. Повышенный уровень IL-6 обнаруживается в сыворотке у больных с некоторыми типами новообразований [ Lu, C., Rak, J.W., and Kerbel, R.S. (1997) ].
Опухолевые клетки могут продуцировать ингибиторы ангиогенеза - тромбоспондин и ангиостатин , тормозящие пролиферацию сосудистого эндотелия.
Другой ингибитор - ангиостатин - блокирует неоваскуляризацию и метастазирование карциномы легких у мышей [ Karp, J.E., and Broder, S. (1995) ].
Использование природных ингибиторов ангиогенеза или их синтетических аналогов, а также разработка новых типов препаратов с антиангиогенным действием (например, основанным на блокировании интегринов, экспрессируемых только активно пролиферирующим эндотелием) представляются весьма перспективными для предотвращения метастазов у онкологических больных [ Sledge, G.W., Jr. (1996) , Gasparini, G., and Harris. A.L. (1995) , Pluda, J.M., and Parkinson, D.R. (1996) , Karp, J.E., and Broder, S. (1995) , Baillie, C.T., Winslet, M.C., and Bradley, N.J. (1995) , Griffioen, A.W. (1997) ]. В настоящее время в этом направлении предпринимаются значительные усилия.
