Локус INK4A/ARF инактивируется метилированием
Кодирует два белка-супрессора уникальным для клеток млекопитаю-щих способом [ Robertson, ea 1998 ]. Два лидирующих экзона (различные для каждого из белков и обладающие собственными промоторами) объединяются посредством сплайсинга с общими экзонами 2 и 3, формируя при этом разные рамки считывания. В результате синтезируются два совершенно различных белка ( р16 и ARF ), причем оба в качестве супрессоров играют существенную роль в регуляции клеточного цикла. Первый участвует как критический элемент в Rb-сигнальном пути , а второй повышает уровень функционального р53 , взаимодействуя c MDM2 (последний связывается с р53 и индуцирует его деградацию). Промотор ARF содер-жит CpG-островок, который гиперметилирован в клеточных линиях рака толстого кишечника. В промоторе ARF, кроме того, присутствует р53-зависимый элемент, обеспечивающий подавление транскрипции этого гена в ответ на повышение уровня р53. Таким образом, в клетке существует авторегуляторная петля, которая действует по механизму обратной связи и связывает экспрессию ряда генов (р53, ARF и MDM2). Метилирование промотора ARF способно нарушить тонкий механизм поддержания нормального уровня р53. Ген р15 (CDKN2B) инактивируется метилированием
Расположен вблизи р16, обладает высокой гомологией с ним и тоже функционирует в роли ингибитора циклинзависимой киназы. В противоположность р16 он экспрессируется не конститутивно, а в ответ на рост-ингибирующее действие TGF-бета . Гиперметилирование CpG-островка промотора р15 отмечено в ряде случаев глиобластомы . В отличие от ситуации с солидными опухолями, где гиперметилирование CpG-островка р15 - событие нечастое, в опухолях системы крови оно становится доминирующим способом инактивации данного гена-супрессора [ Baylin, ea 1998 ].
