Опиоидные пептиды в ЦНС
Интерес к пептидам мозга еще больше вырос в середине 1970-х годов после двух серий экспериментов, выполненных Костерлицем, Хьюзом, Голдштейном, Снайдером и их коллегами. Во-первых, они обнаружили в мозге и кишечнике рецепторы, с которыми с высокой специфичностью взаимодействовал морфин . Во-вторых, им удалось найти в мозге пептиды, действие которых было сходным с действием опиатов .
Первыми были охарактеризованы пентапептиды энкефалины . Один из энкефалинов известен как мет-энкефалин , другой - лей-энкефалин , в зависимости от того, какая аминокислота расположена на карбоксильном конце пептида - метионин или лейцин . Еще одной ключевой находкой стало то, что опиоидные пептиды (пептиды с опиатной активностью) и их рецепторы сконцентрированы в отделах мозга, связанных с восприятием боли . Стимуляция этих отделов мозга может приводить к анальгезии, которая снимается налоксоном , веществом, блокирующим опиатные рецепторы. В дальнейшем интерес к пептидам подстегнуло открытие в спинном мозге опиоидных нейронов , аксоны которых оканчиваются на терминалях, содержащих субстанцию Р , предположительно участвующих в передаче ощущения боли, и то, что опиаты блокирует высвобождение этого медиатора (субстанцию Р) из сенсорных терминалей ( рис. 14.8 ).
Исследование нейронов ганглиев задних корешков спинного мозга в культуре дало ключ к пониманию того, как энкефалины блокируют высвобождение субстанции Р. Стимуляция этих изолированных нейронов приводит к высвобождению субстанции Р. Энкефалины, взаимодействуя с опиатными бета-рецепторами , блокируют высвобождение этого медиатора, активируя кальций-зависимые калиевые каналы и уменьшая длительность потенциала действия .
Другие опиоидные пептиды связываются со вторым подтипом опиатных рецепторов, известных как каппа-рецепторы . Они уменьшают высвобождение медиатора, ингибируя потенциал-зависимые кальциевые каналы .
Оба упомянутые подтипа рецепторов и третий подтип, дельта-опиоидный рецептор , образуют небольшое семейство сопряженных с G-белками опиоидных рецепторов . Все эти рецепторы способствуют снижению активности аденилатциклазы , уменьшая тем самым концентрацию цАМФ .
Опиоидные рецепторы: мю, дельта, каппа и ноцицептивные (ORL1).
Три типа опиоидных рецепторов могут взаимодействовать с большим числом известных эндогенных лигандов. Все опиоидные пептиды имеют так называемый опиоидный специфический участок на N-конце (Tyr-Gly--Gly-Phe-[Mei/Leu]), соединенный с карбоксильным концом пептидами различной длины (от 5 до 31 аминокислотных остатков). Примером такого пептида является бета-эндорфин , найденный в гипофизе , мозге , поджелудочной железе и плаценте . Этот пептид, состоящий из 31 аминокислотного остатка, образуется из крупной молекулы, являющейся предшественником для других гормонов, таких как кортикотропин (АКТГ) .
Динорфин A - пептид, состоящий из 17 аминокислотных остатков, значительно отличается от бета-эндорфина по своим фармакологическим свойствам и анатомическому распределению.
Введние энкефалинов в мозг либо интравентрикулярно, либо непосредственно в ядра, не только воспроизводит анальгетический и эйфорический эффекты опиатов, но вызывает и другие выраженные изменения поведения, такие как мышечная ригидность . Это свидетельствует о том, что, помимо участия в восприятии боли, энкефалины могут оказывать самостоятельное воздействие в центральной нервной системе.
