NFAT: регуляция транскрипции, общие сведения
Активированный NFAT транслоцируется в ядро, где связывается с промоторными и/или энхансерными последовательностями различных генов и регулирует их транскрипцию [ Masuda, E.S. et al. (1995) , Loh C., et al. (1996) , Luo C. et al. (1996) ] ( рис. 1 ).
Связывание NFAT с ДНК, как правило, требует кооперативного взаимодействия с другим транскрипционным фактором - AP-1 , который формируется гомо-или гетеродимеризацией белков Jun и Fos и индуцируется при инициации внутриклеточного сигнала, включающего активацию белков Ras и Rac-1 как через РКС , так и через ассоциированные с мембранными рецепторами тирозиновые протеинкиназы и приводящего к стимуляции в клетке митоген-активируемых протеинкиназ ( MAPK ): экстраклеточно-регулируемой протеинкиназы ( ERK ) и JNK [ Jain J. et al. (1993) ].
Внесение в клеточную культуру антител к белкам Jun и Fos [ Yaseen N.R., et al. (1993) ], равно как и блокада MAPK-сигнала [ Genot E. et al. (1996) ], полностью или частично отменяют NFAT-зависимую транскрипцию генов.
Анализ механизмов взаимодействия NFAT и AP-1 с ДНК показал, что к NFAT-связывающей последовательности ДНК непосредственно примыкает AP-1-связывающий сайт [ Sun L.J. et al. (1997) , Peterson B.R. et al. (1996) ]. В присутствии NFAT аффинность связывания AP-1 с этим сайтом возрастает в среднем в 10 раз [ Peterson B.R. et al. (1996) ]. В свою очередь, наличие AP-1 на порядок увеличивает время диссоциации комплекса NFAT-ДНК [ Jain J., et al. (1993) ].
Таким образом, NFAT и AP-1 взаимно стабилизируют связывание друг друга с ДНК. Все сказанное выше относится к первым четырем представителям NFAT-семейства транс-крипционных факторов - NFAT1 , NFAT2 , NFATЗ и NFAT4 . Что касается NFAT5 , то показано, что он постоянно присутствует в ядре независимо от активации CaN и при связывании с ДНК не формирует комплекса с AP-1 [ Loez-Rodrigez C., (1999) ].
Сайты связывания NFAT-белков идентифицированы в промоторных и энхансерных районах многих индуцибельных генов, кодирующих цитокины и мембранные рецепторы, включая IL-2 , IL-3 , IL-4 , IL-5 , IL-13 , IFN-гамма , TNF-альфа , гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор ( GM-CSF ), мембранные костимуляторные молекулы CD40L и CTLA-4 , а также фактор апоптоза FasL [ Chow, C.W. et al. (1999) , Rao A., et al. (1997) , Georas S.N., et al. (1998) , Sweetser M.T., et al. (1998) , Tsai E.Y. et al. (1996) , Holtz-Heppelmann C.J. et al. (1998) ].
