Интегрины тромбоцитов: введение
В реакциях адгезии тромбоцитов взаимодействие клеток с белками плазмы крови и внеклеточным матриксом осуществляется посредством специфических рецепторов поверхности клеток, большинство из которых принадлежит к семейству гетеродимерных белков - интегринов , состоящих из одной альфа - (130-200 кДа) и одной бета-субъединицы (90-130 кДа).
В крови человека известно 12 альфа-субъединиц и 7 бета- субъединиц. Альфа-субъединицы взаимодействуют с определенными бета-субъединицами. Каждый альфа-бета интегриновый комплекс обладает особой лигандной специфичностью. Тромбоциты содержат, по крайней мере, 5 различных интегринов. Кроме того, на их поверхности расположены неинтегриновые рецепторы, такие как гликопротеин Ib/IX (рецептор для фактора фон Виллебранда ) и гликопротеин IV (называемый также IIIb) - рецептор для тромбоспондина .
Основной плазменный интегрин - гликопротеин IIb-IIIа встроен в поверхность тромбоцитов. Комплекс двух гликопротеинов (IIb и IIIа) является рецептором для фибриногена и фактора фон Виллебранда (в отсутствие фибриногена). Он способен также связывать фибронектин и витронектин. Комплекс гликопротеинов IIb/IIIа представлен на рис. 4.7 .
В альфа- и бета-цепях интегринов отсутствуют SH-группы, все остатки Сys участвуют в формировании множества дисульфидных связей, что обеспечивает высокую стабильность трехмерной структуры гликопротеидного комплекса. Молек. масса бета-цепей гликопротеина IIIа составляет примерно 90 кДа. На долю углеводного компонента, богатого маннозой, приходится 15%.
Гликопротеин IIb синтезируется в виде одноцепочечного предшественника, который в эндоплазматическом ретикулуме взаимодействует с гликопротеином IIIа, образуя комплекс. В аппарате Гольджи гликопротеин IIb расщепляется с образованием легкой и тяжелой цепей, которые остаются связанными дисульфидной связью при остатках Cys-826-Cys-880.
При агрегации тромбоцитов происходит активация рецепторов фибриногена и связывание фибриногена с активированным рецептором -комплексом гликопротеинов IIb/IIIа, приводящее к образованию клеточных агрегатов. Активированный рецептор способен связывать также и другие адгезивные белки. Показано, что при стимулировании тромбоцитов активируется до 50 000 IIb/IIIа рецепторов на одну клетку. Аномалии в структуре гликопротеинов IIb и IIIа лишают тромбоциты их способности к адгезии и агрегации, что сопровождается патологической кровоточивостью (различные формы тромбастении ). Так например, одна из форм тромбастении ("Israeli Arab") объясняется нарушением третичной структуры гликопротеина IIb, входящего в состав комплекса IIb/IIIа, вызванного отсутствием одного из 18 остатков цистеина (Cys-107).
Лигандами интегринов являются адгезивные белки плазмы крови, базальной мембраны эндотелиальных клеток и альфа-гранул тромбоцитов ( табл. 4.4 ). Они опосредуют взаимодействие тромбоцитов друг с другом и тромбоцитов с другими клетками. Связывание с клетками определяется наличием у адгезивных белков трипептидной последовательности Arg-Gly-Asp. В отличие от большинства адгезивных белков, ламинин связывается с клетками посредством участка, содержащего последовательность: Tyr-Ile- Gly-Ser-Arg.
При физиологическом состоянии организма циркулирующие тромбоциты не реагируют с плазменными адгезивными белками несмотря на присутствие интегринов на их поверхности. Предполагается, что адгезивные белки плазмы крови отличаются от белков базальных мембран эндотелиальных клеток и альфа-гранул тромбоцитов.
На примере фибронектина показано, что в плазменном варианте этого белка присутствует дополнительный сегмент V, но отсутствуют сегменты А и В, по 10 кДа каждый, которые обнаружены в фибронектине базальных мембран и альфа-гранул тромбоцитов.
Фактор фон Вилллебранда, локализованный в базальных мембранах эндотелиальных клеток, имеет более высокую степень полимеризации и потому более активен при взаимодействии с тромбоцитами.
