Синдром Ретта: корреляция фенотипа с X-инактивацией
Изучение зависимости тяжести RTT от типа и положения мутаций в гене МЕСР2 привели к достаточно противоречивым результатам. В связи с этим, многие ученые предположили, что одним из основных факторов, влияющих на фенотип при синдроме Ретта (RTT), является инактивация хромосомы X (X-инактивация) ( Wan et al., 1999 ; Amir et al., 2000b ; Shahbazian, Zoghbi, 2002 ). Наличие полной инактивации хромосомы X с мутацией гена МЕСР2 может привести к асимптоматическому носительству мутации, в результате чего у такой женщины вероятность рождения ребенка с RTT крайне высока. В связи с этим, несмотря на достаточно низкую частоту семейных случаев RTT, изучение особенностей X-инактивации у матерей детей с RTT необходимо ( Bienvenu et al., 2000 ; Villard et al., 2000 ; Plenge et al., 2002 ; Moog et al., 2003 ). Сдвиг Х-инактивации у девочек с различными клиническими проявлениями RTT может быть направлен как против мутированной, так и против нормальной хромосомы X ( Shahbazian et al., 2002 ). Известен случай, когда в лимфоцитах периферической крови у девочки с тяжелой формой RTT был обнаружен практически полный сдвиг Х-инактивации против хромосомы X без мутации. Авторы предположили наличие тканевого мозаицизма инактивации хромосомы X ( Amir et al., 2000b ). Тем не менее, в большинстве случаев отмечается, что инактивация преимущественно хромосомы с мутированным геном МЕСР2 приводит к более легкой форме болезни ( De Bona et al., 2000 ; Hoffbuhr et al., 2001 ; Zappella et al., 2001 ). Четко наблюдается тот факт, что чем выше степень сдвига Х-инактивации, тем более легкое течение болезни.
Таким образом, наличие значительного сдвига против хромосомы X без мутации встречается редко ( Shahbazian et al., 2002 ).
Интересно отметить, что наиболее значительный сдвиг инактивации хромосомы X наблюдается у девочек с нонсенс-мутациями в TRD и начале кодирующей области, а также с миссенс-мутациями , расположенными в MBD ( Weaving et al., 2003 ). Несмотря на это, в некоторых работах при суммировании баллов оценки фенотипа четких корреляций между тяжестью болезни и инактивацией хромосомы X выявить не удалось ( Nielsen et al., 2001а ; Weaving et al., 2003 ). Тем не менее, несмотря на полученные результаты, некоторые авторы подтверждают возможность зависимости клинических проявлений от особенностей инактивации хромосомы X ( Weaving et al., 2003 ).
Изучение монозиготных близнецов с RTT представляется крайне информативным при определении корреляции генотип-фенотип , поскольку больные имеют одинаковую мутацию гена МЕСР2 и не отличаются друг от друга по возрасту, а инактивация хромосомы X у них может быть разной. При изучении монозиготных близнецов в возрасте 32 лет с нонсенс-мутацией R294X было обнаружено, что у одной женщины сдвиг Х-инактивации 88.12, в то время как у ее сестры-близнеца - равная Х-инактивация. При сравнении клинических особенностей этой пары близнецов было выявлено, что женщина с неравной Х-инактивацией демонстрирует более легкие фенотипические проявления RTT, чем женщина с равной Х-инактивацией ( Ishii et al., 2001 ). Другим примером положительного влияния на манифестацию RTT может служить сообщение о 77-ми летней женщине с атипичной формой RTT , наиболее тяжелой миссенс-мутацией Т158М и со сдвигом Х-инактивации 90:10. Возраст этой женщины наиболее ярко свидетельствует о том, что даже при тяжелой МЕСР2-мутации фенотипические проявления могут быть легкими при условии значительного сдвига Х-инактивации ( Nielsen et al., 2001 ). Эти данные демонстрируют исключительное влияние инактивации хромосомы X на фенотипические проявления RTT.
Обобщая данные о влиянии Х-инактиации на фенотип при RTT, следует отметить, что значение данного феномена при определении корреляции генотип-фенотип еще не достаточно изучено. В настоящее время изучение корреляций генотип-фенотип без определения особенностей инактивации хромосомы X не является корректным.
Следует отметить, что существует вероятность сдвига Х-инактивации против хромосомы без мутации ( Siriani et al., 1998 ; Amir et al., 2000b ). Таким образом, сдвиг X-инактивации не всегда приводит к более легким формам болезни. Но практически все исследователи склоняются к тому что, несмотря на случайный характер сдвига X-инактивации при RTT, с большей вероятностью инактивируется хромосома X с мутацией в гене МЕСР2 ( Shahbazian, Zoghbi, 2002 ). Поэтому среди больных RTT со значительным сдвигом Х-инактивации наблюдается более легкие варианты болезни или менее тяжелое течение классической формы RTT .
Таким образом, суммируя данные о влиянии Х-инактивации на фенотип при RTT, можно отметить, что в настоящее время не определены четкое влияние феномена инактивации хромосомы X на течение болезни и частота случаев с неравной X-инактивацией в группах детей с легкими и тяжелыми формами болезни.
