Коактиватор транскрипции (transcriptional coactivator)
Коактиватор транскрипции (transcriptional coactivator): кофактор транскрипции , который активирует транскрипцию , не связываясь с ДНК непосредственно. Активация обусловлена связыванием коактиватора с факторами транскрипции и с комплексом РНК-полимеразы с промотором . Коактиватор образует "мост" между факторами транскрипции и транскрипционным комплексом.
Коактиваторы транскрипции были обнаружены у дрожжей при исследовании фактора транскрипции TFIID , который необходим для полноценной инициации транскрипции РНК-полимеразой II . Было установлено, что один из основных компонентов TFIID - TATA- связывающий белок TBP способен обеспечивать базальную, но не индуцированную транскрипцию in vitro. На основании этого было высказано предположение, что он дополнительно должен содержать TBP-ассоциированные факторы (TAF) , которые отличаются от основных факторов и активаторов транскрипции. После клонирования генов TAF-факторов и очистки кодируемых этими генами белков выяснилось, что TAF-белки обеспечивают физическое взаимодействие между активаторами транскрипции и основными факторами, поскольку они обладают способностью связывать белки обеих групп. Те же функции присущи SRB-белкам дрожжей . Таким образом, коактиваторы транскрипции являются белками-адаптерами, обеспечивающими перенос регуляторного сигнала от тканеспецифических белков-активаторов транскрипции к РНК-полимеразе II.
На рис. I.32 представлены модели механизмов действия коактиваторов транскрипции. Подчеркивается адаптерная (медиаторная) функция этих белков, которые выступают в роли посредников между другими регуляторными белками. Акцентируется их роль в передаче сигнала от белков-активаторов транскрипции, реагирующих с дистальными регуляторными последовательностями промоторов ( UAS - upstream activation sites ), к основным факторам транскрипции и РНК-полимеразе II ( рис. I.32,а ). В этом случае коактиваторы транскрипции могут усиливать взаимодействие основных факторов транскрипции с инициаторными последовательностями промотора.
Другая функциональная роль коактиваторов транскрипции заключается в дерепрессии промоторов, доступ к которым для основных факторов транскрипции блокирован гистонами, входящими в состав нуклеосом ( рис. I.32,б ). В этом случае коактиваторы транскрипции могут участвовать в разрушении структуры хроматина в окрестностях промоторов. После удаления гистонов или изменения структуры нуклеосом регуляторные последовательности становятся доступными для основных факторов транскрипции и РНК-полимеразы II.
Коактиваторы транскрипции ( рис. I.32,в ) удерживают активно транскрибируемые участки хроматина в тех микрокомпартментах интерфазных ядер, которые обеспечивают эффективную экспрессию генов. Такая роль коактиваторов проявляется в функционировании инсуляторов и сайленсеров .
Последняя модель ( рис. I.32,г ) объясняет механизм явлений, аналогичных процессу трансвекции , впервые описанному у дрозофилы, когда взаимодействие двух различных мутантных аллелей одного гена, присутствующих на разных гомологичных хромосомах, приводит к функциональной компенсации мутаций и усилению экспрессии соответствующего гена, т.е. трансвекция является одной из разновидностей генетической комплементации. Трансвекция происходит, когда, например, энхансер гена, структурная часть которого инактивирована мутацией, активирует транскрипцию другого аллеля этого гена с поврежденным мутацией энхансером, находящегося на гомологичной хромосоме. Трансхромосомная активация транскрипции обеспечивается действием белков- коактиваторов транскрипции, с участием которых происходит передача регуляторного сигнала от активатора транскрипции, ассоциированного с энхансером одной хромосомы, к основным факторам транскрипции гомологичного аллеля этого гена другой хромосомы. Белки-коактиваторы обеспечивают и синапсис (конъюгацию, объединение) гомологичных хромосом на протяженном участке.
Наличие у эукариот регуляторных белков-коактиваторов транскрипции объясняет механизм действия энхансеров , расположенных дистально по отношению к точке инициации транскрипции: дистальные и проксимальные регуляторные элементы промотора, сближенные в результате образования петли, разделяющей их ДНК, удерживаются вместе коактиваторами транскрипции.
