Кахексия при онкологических заболеваниях: теоретические положения
Потеря в весе имеет место у животного с опухолевым заболеванием по двум основным причинам:
(1) потребление питательных веществ часто бывает снижено из-за физического действия самой опухоли или методов ее лечения;
(2) в других случаях или наряду с (1) метаболические изменения, возникшие вследствие заболевания, ведут к неэффективному использованию энергии.
Очевидно, что многие опухоли оказывают отрицательное действие на питание больного из-за их расположения или размера; например, большая опухоль в ротовой полости может препятствовать нормальному поступлению корма, в то время как диффузная инфильтрация опухоли в тонком кишечнике может в значительной степени нарушить нормальное пищеварение или абсорбцию питательных веществ. Также установлено, что уменьшение потребления корма может быть вызвано различными видами противоопухолевой терапии. Лечение рака у людей также вызывает сильные нарушения приема пищи, ее переваривания и абсорбции из-за тошноты , рвоты , мукозита и диареи , возникающих в результате лучевой терапии или химиотерапии .
Несмотря на очевидную роль описанных выше физических факторов, было доказано, что конкретные биохимические изменения, вызываемые опухолью, являются наиболее загадочной стороной раковой кахексии. Некоторые специфические метаболические нарушения играют не совсем ясную роль в патогенезе раковой кахексии: предположительно они связаны с неэффективным использованием энергии больным, что ведет к увеличению потери в весе. Многие исследователи подробно изучали больных раком людей и грызунов с имплантированными опухолями в попытке пролить свет на эти механизмы. В результате был выработан ряд важных принципов.
Во-первых, опухолевые клетки обязательно нуждаются в глюкозе и не способны к значительному окислению жиров или аэробному гликолизу : они должны получать энергию из анаэробного гликолиза . Глюкоза, потребляемая при гликолизе опухоли, теряется для больного, и в дальнейшем его гепатоциты повторно синтезируют глюкозу из полученного лактата . Этот вариант цикла Кори действует полностью за счет энергии больного.
Во-вторых, многие опухолевые клетки характеризуются высокой метаболической активностью и быстрым ростом. Необходимо ускорение катаболизма у пациента с небольшой массой тела, чтобы обеспечить непрерывное снабжение аминокислотами для этих функций. Активированные аминокислоты используются для получения энергии после переработки в организме больного в глюкозу при помощи глюконеогенеза , а также различных анаболических процессов внутри опухолевой клетки.
И, наконец, при наличии новообразований у больного происходит выделение многочисленных гормонов и цитокинов , и эти соединения могут оказывать как местное, так и отдаленное действие на метаболические процессы у больного. В результате имеет место недостаточное использование энергии в широком диапазоне тканей больного.
У людей, больных раком, равно как и у грызунов с опухолями, было доказано наличие многочисленных конкретных и характерных нарушений промежуточного метаболизма во всех трех энергетических субстратах - углеводах , протеинах и липидах , и здесь данные случаи подробно не рассматриваются; можно посоветовать читателю обратиться к нескольким замечательным обзорам на эту тему ( Brennan, 1977 ; Kern and Norton, 1988 ; Ogilvie, 1996 ). Однако каждое из этих изменений в конечном итоге является результатом нарушения метаболизма у пациента, о котором шла речь ранее, и, возможно, связано с процессами, приводящими к потере веса у больного. Воздействие оказывается как на небольшую массу тела, так и на жировой запас. Интересно, что в одном из ветеринарных исследований высказывается предположение, что очень похожие метаболические нарушения имеют место у собак с новообразованиями, возникшими естественным путем. Наиболее подробно были изучены собаки с лимфомой . Лимфому у собак можно использовать в качестве возможного примера раковой кахексии, поскольку она возникает естественным путем у аутобредных больных. Но результаты этих исследований можно переводить на людей, страдающих кахексией, с некоторой осторожностью, так как у многих собак, изученных до настоящего времени, не наблюдалось значительной потери в весе. Тем не менее, сходство демонстрируемых биохимических нарушений у этих собак по сравнению с людьми, больными раком, определенно говорит в пользу проведения дальнейших исследований.
У пациентов с лимфомой, имеющих стабильный вес, было установлено увеличение содержания лактата в сыворотке крови; увеличение образования лактата как реакции на введения внутривенных растворов декстрозы ; гиперинсулинизм и устойчивость к инсулину , предположительно в результате рецепторного нарушения после введения инсулина; изменение характеристик аминокислот в сыворотке крови; увеличение концентрации триглицеридов , неэстерифицированных жирных кислот и ЛПОНП (липопротеинов очень низкой плотности, VLDL) в сыворотке крови и уменьшение ЛПВП (липопротеинов высокой плотности, HDL) в сыворотке крови. Меньше известно относительно других типов опухолей, но предварительные результаты показывают, что нарушение нормального энергетического метаболизма вероятно у собак и кошек с широким разнообразием онкологических заболеваний и может способствовать клинически значительной потере в весе.
Теоретически расход энергии у больного должен меняться как следствие изменений, возникающих при избыточных выделениях через различные метаболические пути обмена. Увеличение метаболической активности и поверхностные циклы наподобие тех, которые имеют место при цикле Кори , должны приводить к увеличению затрат энергии у больного. В конечном итоге это приводит к потере веса. В соответствии с этим ученые измерили расход энергии у больных людей и животных, в основном с помощью косвенной калориметрии, чтобы вычислить энергетический потенциал, который затрачивается при прохождении по этим путям обмена. К сожалению, результаты этих исследований различны и с трудом поддаются интерпретации. Очевидно, что расход энергии меняется в зависимости от типа опухоли и стадии заболевания. В одних исследованиях он оказывается увеличенным, в других остается неизменным и уменьшается в третьих. Напрашивается вывод, что существуют значительные расхождения в расходе энергии и проявлениях раковой кахексии не только при разных типах опухолей, но и у разных больных с одним и тем же типом опухоли, в зависимости от стадии заболевания. Однако нужно также принять во внимание некоторую дополнительную интерпретацию этих данных.
Во-первых, метод применения косвенной калориметрии сложен, и результаты его с трудом поддаются воспроизведению.
Во-вторых, проблематичен выбор наилучших методов контроля. Некоторые авторы проводят сравнение пациентов, страдающих раковой кахексией, и молодых здоровых контрольных животных со стабильным весом, в то время как другие считают единственно возможным сравнение между раковыми больными, теряющими вес, и худеющими пациентами с незлокачественными заболеваниями.
И, наконец, анализ полученных результатов еще больше осложняется у животных, поскольку даже у здоровых собак и кошек энергетические запросы бывают противоречивы и выяснены не до конца. Будем надеяться, что дальнейшие исследования, проводимые на людях и животных, позволят прояснить некоторые из текущих несоответствий.
