Протоонкогены: активация путем транслокации: общие сведения
Хромосомные аберрации (в частности, транслокации ) составляют значительную часть генетических нарушений, ведущих к опухолевой трансформации. В настоящее время лучше всего изучена цитогенетика гемобластозов , хотя транслокации встречаются и в клетках солидных опухолей .
При некоторых транслокациях разрывы хромосом нарушают структуру клеточных протоонкогенов .
Транслокации особенно характерны для опухолей лимфоидной ткани , поскольку в лимфоцитах перестройка ДНК - часть нормального процесса формирования иммуноглобулинов и антигенраспознающих рецепторов . Действительно, гены, кодирующие эти белки, нередко вовлекаются в транслокации, то есть нарушение нормальной регуляции перестроек этих генов может быть причиной развития опухоли.
Активация протоонкогена транслокацией его в район тканеспецифического Ig или TCR-энхансера - один из типичных и часто встречающихся путей, связывающих опухолевую трансформацию с клеточной дифференцировкой. Этот путь особенно характерен для лимфатических лейкозов и лимфом , где генетические рекомбинации являются ведущим фактором дифференцировки. Причем речь здесь идет об онкогенах "классического" типа, прямо ведущих к автономизации клеточного цикла ( MYC , PRAD , BCL-3 ) или к бессмертию клетки ( BCL-2 ).
Особым путем опухолевой трансформации для лимфатических лейкозов, возникающих на основе транслокации с участием Ig- или TCR-локусов, является активация транскрипционных факторов, контролирующих процессы дифференцировки.
Семейство таких факторов активируется в T-лейкозах при транслокациях t(11; 14) , t(14; 19) , t(1; 14) и t(10; 14) [ Korsmeyer S.J., 1992 , Showe L.C. and Croce C.M., 1987 , Look A.Th., 1997 ].
Важно подчеркнуть, что здесь в некоторых случаях активируются ТФ , нормально действующие в нервных клетках или клетках печени [ Korsmeyer S.J., 1992 ].
Вовлечение дифференцировочных ТФ не на своем месте или не в свое время блокирует нормальный ход созревания T-клетки , не отменяя предшествующих ступеней дифференцировки. Наиболее полно в этом отношении изучено семейство дифференцировочных генов LMO и контролируемых ими белков ( Lmo2 ) [ Rabbits T.R., 1998 ].
Таким образом, в группе T-клеточных лейкозов "используется" механизм активации генов, ведущих к опухолевой трансформации, путем их переноса в район активации тканеспецифического гена TCR .
Примером служит лимфома Беркитта - опухоль из В-лимфоцитов, в которых обнаруживают реципрокную транслокацию между 8-й и 14-й хромосомами, причем точки транслокационного разрыва располагаются внутри или около локуса MYC на 8-й хромосоме и внутри локуса тяжелой цепи иммуноглобулина на 14-й хромосоме . Такая перестройка усиливает транскрипцию MYC.
Активация энхансеров в результате транслокации - важный (хотя и не универсальный) механизм опухолевой трансформации.
Хромосомные аберрации вызывают избыточный синтез нормальных или появление химерных факторов транскрипции; в обоих случаях происходит активация генов, контролирующих клеточную пролиферацию. Например, транслокация t(15;17) при остром промиелоцитарном лейкозе приводит к синтезу рецепторов ретиноевой кислоты , которые аномально распределяются в клетке и подавляют клеточную дифференцировку.
Хромосомные аберрации чаще всего затрагивают гены, кодирующие факторы транскрипции, но могут вызывать повреждения и других компонентов, участвующих во внутриклеточной передаче сигнала.
Первой типичной хромосомной аберрацией, обнаруженной в опухолевых клетках человека, была филадельфийская хромосома , характерная для хронического миелолейкоза . Появление филадельфийской хромосомы - результат реципрокной транслокации, при которой происходит объединение гена тирозинкиназы ABL1 9-й хромосомы с геном BCR 22-й хромосомы ( рис. 84.11 ). Химерный белок Bcr-Abl приводит к активации путей внутриклеточной передачи сигнала, что делает клетку нечувствительной к воздействию факторов роста и вызывает ее избыточную пролиферацию.
Помимо активации факторов транскрипции и других внутриклеточных сигнальных молекул транслокации могут приводить к избыточному синтезу белков, регулирующих клеточный цикл (например, циклинов ), а также белков, контролирующих апоптоз (например, Всl2 ).
В табл. 84.4 даны примеры злокачественных новообразований, для которых характерны хромосомные аберрации, ведущие к перестройкам генов или нарушению их регуляции.
В солидных опухолях человека (особенно при раке ) встречаются разнообразные хромосомные перестройки, что затрудняет выявление специфических аберраций; напротив, для гемобластозов характерны определенные, часто реципрокные, хромосомные транслокации .
