Наследственность и влияние на человека факторов среды: введение
Особенности наследственности при индивидуальном ответе на воздействие химических факторов внешней среды - это обычное для человеческих популяций явление. Генетические изменения глутадион S- трансферазы , CYP1A2 , N-ацетилтрансферазы и параоксоназы являются примерами взаимосвязи изменений метаболизма с восприимчивостью индивидуума к канцерогенам и другим токсическим веществам окружающей среды.
Большую роль играют также наследуемые изменения рецепторов , например рецепторов, связанных с устойчивостью к ретиноевой кислоте при острой лейкемии промиелоцитов, с парадоксальным ответом на антиандрогены при раке простаты и с пигментозом сетчатки.
Также большую роль играют наследуемые разновидности белков, взаимодействующих с лекарствами , например вызывающие индуцированную антибиотиками глухоту, лечение гликокортикоидами альдостеронизма и гипертонию, QT-синдром и заболевание легких, вызываемое бериллием. Эти примеры показывают, как знание молекулярных механизмов ответа может повлиять как на профилактические меры для восприимчивых индивидуумов, так и на лечение генетических нарушений, возникающих при воздействии химических веществ окружающей среды.
Канцерогены и другие вредные вещества из окружающей среды обычно влияют лишь на часть популяции, подвергающейся их воздействию. Даже курение , одна из основных причин сердечнососудистых заболеваний и рака, приводит к возникновению рака легких лишь у 5-10% курильщиков ( Taylor, 1990 ). На вопрос о том, чем же отличаются люди с меньшей или большей восприимчивостью, ответ такой же, как и в случае многих других биологических явлений - это обусловлено специфическими взаимодействиями наследственности и окружающей среды. Большинство воспринимает наследственность, как основной фактор, определяющий физические и умственные признаки организма, забывая о ее влиянии на различную реакцию индивидуумов на воздействие окружающей среды. А это воздействие может вызывать передающиеся по наследству изменения генетического материала.
Изучение влияния наследственности на восприимчивость человека к химическим веществам и есть сфера исследований фармакогенетики .
Практикующие фармакогенетики исследуют эту проблему на всех уровнях - от гена до популяции. Обобщая, можно сказать, что различия ответа на воздействие различных веществ можно характеризовать на двух уровнях: генетическом и биохимическом. Характерные особенности того и другого изучаются с целью определения взаимодействия экологии и наследственности. С этой целью подходы и методы фармакологии, генетики, биохимии, популяционной и молекулярной генетики и эпидемиологии используются при анализе фармакологических, токсикологических и эпидемиологических наблюдений за индивидуумами, близнецами, семьями и популяциями.
Многие генетические нарушения в ответ на внешние воздействия являются гетерогенными (т.е. у разных людей участвуют разные гены), хотя большинство считаются моногенными (т.е. в определенной семье дефектен только один чувствительный локус). Подобно другим наследственным особенностям, эти дефекты связаны с новыми мутациями, и так же как и генетические и демографические свойства различных этногеографических популяций могут варьировать, число и этиология факмакогенетических характеристик может также различаться. Они могут быть связаны с опустошающими болезнями и смертью, что делает их исследование клинически необходимым. Главная цель фармакогенетиков, это использование знаний о влиянии наследственности на чувствительность к воздействию экзогенных химических веществ в целях профилактики возможных нарушений. Так, раннее выявление раковых заболеваний, связанных с экологическими условиями, если и не может повлиять на их исход, то выявление вызвавших их причин дает возможность профилактики восприимчивых индивидуумов.
Аномальная реакция на внешние факторы характерна как для полигенных , так и для моногенных болезней ; мутации в одном гене часто вызывают сильные и нередко опасные для жизни аллергические реакции на лекарственные средства ( табл. 65.6 ). Реакции на изониазид , некоторые бета-адреноблокаторы и трициклические антидепрессанты существенно зависят от наследственных факторов. Кроме того, реакция на лекарственные средства изменена при недостаточности Г-6-ФД , острой перемежающейся порфирии , гемохроматозе и предрасположенности к злокачественной гипертермии .
Неправильная интерпретация побочного действия лекарственного средства может привести к катастрофическим последствиям для больного, поэтому любые необычные или аллергические реакции следует считать наследственно обусловленными, пока не доказано обратное. К счастью, при необычной реакции выбор лечения прост: больному и его родственникам, входящим в группу риска, не следует принимать опасный препарат.
Развитию заболевания при наследственной предрасположенности способствуют не только лекарственные средства, но и другие факторы. При недостаточности альфа1-антитрипсина курение особенно опасно для гомозигот (возможно, и для гетерозигот), предрасположенных к эмфиземе . Больные с пигментной ксеродермой чувствительны к ультрафиолетовому излучению . Исключение молока из рациона в раннем возрасте предотвращает опасные для жизни осложнения при галактоземии . Режим питания важен при большинстве форм гиперлипопротеидемий .
К сожалению, современное общество подвержено влиянию множества новых внешних факторов. Например, широкое использование аспартама в качестве заменителя сахара представляет особый риск для больных фенилкетонурией .
