Анемия гемолитическая иммунная лекарственная
Лекарственная иммунная гемолитическая анемия составляет около 20% от всех приобретенных иммунных гемолитических анемий .При большинстве других лекарственных иммунных гемолитических анемий антитела направлены против комплекса лекарственное средство-мембранный гликопротеид. Гемолиз наблюдается только во время приема препарата и обычно быстро прекращается после его отмены.
Бензилпенициллин (и другие пенициллины ) вызывает такой гемолиз при введении в высоких дозах (10 млн ед/сут и более). Он довольно прочно связывается с мембраной эритроцита. Комплемент обычно не фиксируется, и гемолиз редко бывает тяжелым. Антитела, как правило, относятся к классу IgG , поэтому возможны микросфероцитоз и усиленное разрушение эритроцитов в селезенке.
Большинство других препаратов (например, хинин , хинидин , сульфаниламиды , производные сульфанилмочевины , фенацетин , стибофен , метамизол ) прикрепляются к мембране не столь прочно и при отмывании эритроцитов в процессе прямой и непрямой проб Кумбса удаляются вместе с антителами. Правда, большинство этих антител способны фиксировать комплемент (особенно IgM ). Его компоненты остаются на поверхности эритроцита после отмывания, поэтому прямая проба Кумбса положительна с антикомплементарной, но не с антиглобулиновой сывороткой. Непрямая проба Кумбса положительна только в присутствии лекарственного средства. Гемолиз может быть довольно тяжелым, временами внутрисосудистым , но обычно быстро проходит после отмены препарата.
Патогенез см. табл. 16.3 .
Образование иммунных комплексов. Иммунные комплексы, состоящие из лекарственного средства и антитела, неспецифически связываются с мембранами эритроцитов с последующей активацией комплемента. Прямая проба Кумбса с антителами к комплементу обычно положительна, а с антителами к IgG - отрицательна. Антитела к препарату можно обнаружить с помощью инкубации сыворотки больного с нормальными эритроцитами в присутствии комплемента и данного препарата. Большинство случаев лекарственной иммунной гемолитической анемии обусловлены именно этим механизмом ( табл.16.3 ). Повторное назначение препарата даже в небольшой дозе вызывает острый внутрисосудистый гемолиз , проявляющийся гемоглобинемией , гемоглобинурией , острой почечной недостаточностью .
Образование цитотоксических антител . При связывании с эритроцитами препарат становится иммуногенным и стимулирует образование антител, обычно IgG. Положительная лишь прямая проба Кумбса с антителами к иммуноглобулинам . Антитела к препарату определяют следующим образом. После инкубации нормальных эритроцитов с этим препаратом их смешивают с сывороткой больного. При наличии антител к препарату развивается гемолиз . Классическим примером иммунной гемолитической анемии, вызванной цитотоксическими антителами, служит анемия при применении бензилпенициллина . Она возникает редко и только при назначении препарата в высоких дозах (более 10 млн. ед./сут в/в): прямая проба Кумбса с антителами к иммуноглобулинам положительна примерно у 3% больных, гемолиз развивается еще реже. Появление IgG к бензилпенициллину не связанно с аллергией к пенициллинам , обусловленной IgE.
Некоторые лекарственные средства, например цефалоспорины , вызывают агрегацию неспецифических IgG и комплемента, хотя это редко сопровождается гемолитической анемией. Прямая проба Кумбса может быть положительной, непрямая проба Кумбса всегда отрицательна.
Образование аутоантител. Лекарственные средства могут стимулировать образование аутоантител к антигенам системы Rh . Вероятно, это происходит за счет угнетения активности Т-супрессоров пролиферации клонов В-лимфоцитов, продуцирующих соответствующие антитела. Прямая проба Кумбса с антителами к иммуноглобулинам положительна. Инкубация сыворотки больного с нормальными эритроцитами в отсутствии лекарственного средства приводит к абсорбции IgG на эритроцитах. Синтез аутоантител к эритроцитам вызывают метилдофа , леводофа и мефенамовая кислота . Прямая проба Кумбса положительна примерно у 15% больных, принимающих метилдофу, однако гемолитическая анемия развивается менее чем у 1% больных. Влияние метилдофы на образование аутоантител к эритроцитам, по-видимому, дозозависимо. Анемия развивается постепенно, в течение нескольких месяцев применения препарата, и обусловлена внесосудистым гемолизом.
Лечение. Первый и наиболее важный этап лечения лекарственной иммунной гемолитической анемии - отмена препарата, вызвавшего ее. При гемолизе, вызванном иммунными комплексами, после этого быстро наступает выздоровление. В тяжелых случаях наблюдается острая почечная недостаточность .
При гемолизе, вызванном аутоантителами, выздоровление более медленное (обычно несколько недель). Проба Кумбса может оставаться положительной в течение 1-2 лет.
Лекарственные средства, вызывающие иммунную гемолитическую анемию, в зависимости от механизма действия делят на две группы.
К первой относятся метилдофа (гипотензивное средство) и некоторые другие препараты; они вызывают заболевание, почти идентичное аутоиммунной гемолитической анемии с тепловыми антителами .
Ко второй группе относятся препараты, способные связываться с поверхностью эритроцита как гаптены и стимулировать образование антител к комплексу эритроцит-лекарственное средство. Одни из них, например пенициллины , довольно прочно связываются с мембранным белком, другие, например хинидин , - слабо. Препаратов, действующих подобно хинидину, - большинство.
Положительная прямая проба Кумбса наблюдается почти у 10% больных, получающих метилдофу в суточной дозе 2 г и более. У отдельных больных развиваются микросфероцитоз и гемолиз , в ряде случаев тяжелый. Эта гемолитическая анемия обусловлена, вероятно, тем, что метилдофа повреждает белки системы Rh , вследствие чего они становятся иммуногенными . Антитела к ним перекрестно реагируют с нормальными антигенами системы Rh. Антитела не реагируют с самой метилдофой, и непрямая проба Кумбса положительна практически у всех больных, даже когда препарат при исследовании не добавляют. На эритроцитах обнаруживают IgG , но не СЗ . Гемолиз ослабевает через несколько недель после отмены препарата, но прямая проба Кумбса может оставаться положительной дольше года.
