Врожденный дефицит фактора фон Виллебранда: общие сведения

Болезнь Виллебранда - MIM 193400 (Von Willebrand disease - VWD) - вид врожденной коагулопатии (врожденного нарушения свертывания крови - врожденная псевдогемофилия, ангиогемофилия, сосудистая гемофилия, наследственно-семейная тромбопатия Виллебранда , гемморагическая капилляропатия, атромбоцитопеническая пурпура) ( Ginsburg D.,1992 ; Holmberg L.,1985 ).

В 1926 году Willebrand описал своеобразную форму геморрагического диатеза, выявленного на Аландских островах (Балтийское море), наследственного нарушения свертывания крови вследствие недостаточной активности фактора, названного фактором Виллебранда). Фактор Виллебранда, образование которого нарушено, - компонент, определяющий антигенную активность комплекса фактора VIII

Распространенность болезни фон Виллебранда - самой частой наследственной патологии гемостаза - составляет 1 на 800-1000.

Клинически болезнь проявляется кровотечением из слизистых оболочек и кожными геморрагиями в виде экхимозов. Могут иметь место и гемартрозы.

Zimmerman и Ruggeri идентифицировали 3 типа (вместе с подтипами - 7 типов) заболевания Виллебранда: типы I, IIA, IIB, IIC, IID, IIE, and III (Zimmerman T.S.,1987; Sadler E.J.,1994a ; Sadler E.J.,1994b ).

Наиболее часто встречаются  типы I и II (из последнего - подтипы IIa и IIb). Тип наследования - аутосомно-доминантный.

При I типе (самом частом) отмечается небольшое или умеренное снижение уровня фактора фон Виллебранда в плазме. В легких случаях, несмотря на явное нарушение гемостаза, его уровень близок к нижней границе нормы (50%, или 5 мг/л). Первому типу свойственно параллельное снижение уровня антигена фактора фон Виллебранда, фактора VIII и ристоцетин-кофакторной активности; по данным электрофореза в агарозном геле с додецилсульфатом натрия спектр олигомеров фактора в плазме не изменен. Эндотелиальные клетки пуповины больных синтезируют и секретируют уменьшенное количество олигомеров фактора фон Виллебранда, количество соответствующей мРНК снижено в 2-4 раза.

При II типе болезни фон Виллебранда (более редком) уровень фактора близок к норме, но его активность снижена.

При типе IIa электрофорез выявляет дефицит высоко- и среднемолекулярных олигомеров фактора фон Виллебранда. Это связано с неспособностью секретировать высокомолекулярные олигомеры или с их разрушением в кровотоке. Мутации приводят к изменению небольшого участка молекулы в домене A-2. Уровни антигена фактора фон Виллебранда и связанного с ним фактора VIII обычно нормальны.

При типе IIb уровень высокомолекулярных олигомеров тоже снижен, но вызвано это избыточным связыванием фактора фон Виллебранда с тромбоцитами. Образующиеся агрегаты тромбоцитов быстро удаляются из кровотока, что приводит к легкой циклической тромбоцитопении . Выявлены дефекты в домене A-1 (в области петли, образованной с помощью дисульфидной связи), который связывается с гликопротеидом Ib/IX.

Описано также несколько больных с патологией мембраны тромбоцитов, напоминающей болезнь фон Виллебранда типа IIb ( псевдоболезнь фон Виллебранда ). В данном случае мутация приводит к изменению участка гликопротеида Ib/IX , который связывает фактор фон Виллебранда . Уровни антигена фактора фон Виллебранда и фактора VIII нормальны.

III тип болезни фон Виллебранда (самый редкий, распространенность - 1:1000000) наследуется аутосомно-рецессивно. Чаще всего оба родителя страдают легкой формой I типа болезни. Это самый тяжелый тип болезни фон Виллебранда, но и при нем немало больных с легким или бессимптомным течением. Больные с III типом болезни могут быть как гомозиготами, так и смешанными гетерозиготами (то есть унаследовать от родителей разные дефекты). Характерны тяжелые кровотечения из слизистых и отсутствие антигена или активности фактора фон Виллебранда; снижение активности фактора VIII иногда приводит к гемартрозам , подобно легким формам гемофилии . Описаны семьи с делециями больших участков гена фактора фон Виллебранда. В некоторых семьях обнаружены нонсенс-мутации и комбинации обоих дефектов.

Хотя болезнь фон Виллебранда гетерогенна, у всех ее типов есть ряд общих черт. Все типы болезни (кроме типа III) наследуются аутосомно-доминантно, причем все больные гетерозиготны. В легких случаях кровоточивость возникает лишь при травмах и операциях. В более тяжелых случаях возникают спонтанные кровотечения из слизистых рта, носа, ЖКТ, мочевых путей.

Лабораторные признаки болезни непостоянны. Наиболее характерно сочетание:

- удлинения времени кровотечения;

- снижения уровня фактора фон Виллебранда в плазме;

- параллельного снижения ристоцетин-кофакторной активности и

- снижения активности фактора VIII.

Непостоянство лабораторных данных связано с неоднородностью самой болезни и зависимостью уровня фактора фон Виллебранда от группы крови, наличия патологии ЦНС , сепсиса , беременности . Так как у гетерозигот всегда имеется некоторое количество нормального фактора фон Виллебранда, при легком течении болезни лабораторные показатели могут колебаться или даже временно нормализовываться.

Ссылки: