Воспаление и образование предрака
Последние годы с конца ХХ столетия в изучении роли воспаления в опухолевом росте стали "декадой предрака", хотя данные о роли хронического воспаления исследовались намного раньше [ Шабад, 1967 ]. Главное противоречие заключалось, во-первых, в том, что, воспаление включает в себя большие клеточные популяции, а опухоли моноклональны, во-вторых, в том, что опухолевый процесс основан на патологии единичных клеток, мутации которых не связаны с воспалительным процессом.
Однако обозначились три канала, по которым воспаление оказалось связанным со злокачественным ростом: это индукция пролиферации стволовых и главным образом полустволовых клеток-амплификаторов; образование стромы опухолей [ Bhowmick, 2005 ], создающей адекватный внеклеточный матрикс для инвазии и метастазирования, и, главное, ангиогенез, индукция микроциркуляции, обеспечивающей дыхание и питание опухоли и удаляющей продукты ее жизнедеятельности, и, наконец, образование ростовых факторов - цитокинов, необходимых для роста опухолей [ Hussain, 2007 , Mueller, 2004 , Federico, 2007 , Недоспасов, 2004 , Li, 2005 ].
Этот путь особенно выражен в печени. Зрелые гепатоциты соответствуют коммитированным предшественникам . Они "чувствуют" хирургическое удаление печени и путем пролиферации точно восстанавливают недостающую ее часть. Гепатэктомию можно повторять много раз, и каждое удаление будет сопровождаться волной регенерации за счет пролиферации зрелых гепатоцитов. При этом никаких признаков воспаления не наступает [ Абелев, 1979 ].
Следовательно, гепатоциты соответствуют клеткам-амплификаторам: они "чувствуют" потерю клеток печени, отвечают точной пролиферативной реакцией и реагируют на фактор роста печени. При этом они выполняют функции дифференцированной клетки - синтезируют белки сыворотки крови и осуществляют детоксикацию ксенобиотиков . Регенерация печени после гепатэктомии наступает сразу же после операции за счет оставшихся гепатоцитов, которые делятся синхронно в соответствии с потребностями восстановления печени. Регенерация повторяется несколько раз при повторных гепатэктомиях. Однако при хроническом отравлении печени ССl4 или алкалоидом резорцином пролиферация гепатоцитов блокируется и печень восстанавливается за счет пролиферации клеток-предшественников гепатоцитов, которые могут дифференцироваться в гепатоциты и холангиоциты . Это так называемые овальные клетки , маркером которых является эмбриоспецифический белок АФП (альфа-фетопротеин).
Следовательно, в этом случае условия благоприятствуют пролиферации новообразованных предшественников опухолевых клеток. Так или иначе в печени возникает ситуация предрака еще до возникновения опухолевого клона. Возможно, эта ситуация создается и при двустадийном канцерогенезе , когда инициатор вызывает мутацию, а промотор способствует реализации этой мутации, превращению клеток, ее содержащих, в опухоль.
Хорошо известно онкогенное действие вирусов гепатита В и гепатита С , создающих группы высокого риска по раку печени , особенно в сочетании с печеночным ядом - афлатоксином [ IARC Monographs. 1995 ]. Они имеют тот же непрямой механизм онкогенного действия - через хроническое воспаление и стимуляцию клеток-предшественников. Другими словами, здесь мы встречаемся с ситуацией предрака, ассоциированного с воспалением. Продукция специфических ростовых факторов - цитокинов - несомненно участвует в процессе формирования предрака [ Заридзе, 2004 ], равно как и факторов образования эндотелия сосудов ( ангиогенез ) [ Карамышева, 2004 ].
В очаге воспаления образуются и накапливаются макрофаги , обладающие множеством функций. Среди них - продукция колониестимулирующих факторов , цитокинов , стимулирующих пролиферацию фибробластов, и металлопротеиназ , разрушающих коллаген внеклеточного матрикса, основу направленного роста клеток (базальную мембрану) [ Weinberg, 2006h ].
Для своего роста опухоль требует снабжения кислородом и питательными веществами, что достигается путем создания микроциркуляции. Гипоксия, возникающая при повреждении сети микроциркуляции, всегда имеющая место при повреждении нормальных тканей и регулярно образующаяся в опухолях, достигших размера 0,2 мм, требует для своей компенсации развития дополнительной сети кровоснабжения. Эта сеть выстраивается благодаря VEGF (специфическому фактору роста эндотелия сосудов и VIGF (ингибитору VEGF). VEGF секретируется разными тканями - нормальной соединительной тканью и эпителием, в том числе и опухолевым [ Stetler-Stevenson, 2001 ]. Нормальные ткани входят в состав опухолевой стромы, плотно окружающей опухоль и создающей условия для ее роста. Создание хронического воспаления , продукция цитокинов , VEGF / VIGF , секреция ММР ( мембранных металлопротеиназ ), разрушающих коллаген внеклеточного матрикса , - это различные проявления активности стромы, создающие необходимые условия опухолевого роста и потому участвующие в формировании предрака. Следовательно, образование опухолевой стромы из нормальных клеток создает необходимые условия для формирования и роста опухолей, и они могут рассматриваться как условия предрака.
Суммируя, можно заключить, что индукция и стимуляция клеток-предшественников опухоли, накопление генетических изменений опухолевой клеткой вместе с образованием стромы, способствующей опухолевому росту и необходимой для него, создают новую надежную мишень для противоопухолевой терапии - мишень, специфичную для каждой опухоли, часто выявляемую серологическими маркерами или по патофизиологическим признакам, мишень понятную и надежную, характеризующую самое возникновение опухоли, а не уже сформированный опухолевый клон.
