Полиморфизм гена параоксоназы 2 в определении риска ССЗ
У млекопитающих, в том числе и у человека, известно три представителя семейства белков параоксоназ (PON) - PON1 , PON2 и PON3 . В организме PON1 тесно связана с комплексом липопротеидов высокой плотности ЛПВП [ Aviram ea 1998 , Kitchen ea 1973 ].
В исследованиях типа "случай-контроль" было обнаружено, что у больных с семейной гиперхолестеринемией и у больных, перенесших инфаркт миокарда , наблюдается пониженный уровень параоксоназы 1 в плазме крови по сравнению со здоровыми лицами [ Ayub ea 1999 , Mackness ea 1991 , McElveen ea 1986 ].
PON1 обладает антиоксидантными и антиатерогенными свойствами, препятствуя окислению липидов в ЛПНП путем их гидролиза, дифференцировке моноцитов в макрофаги , захвату макрофагами окисленных ЛПНП и превращению макрофагов в пенистые клетки [ Mackness ea 1991 , Watson ea 1995 ]. Многие авторы считают, что антиатерогенные свойства липопротеидов высокой плотности зависят частично от антиоксидантной активности параоксоназы 1, ассоциированной с апобелками ЛПВП ( апо A-I и апо J ) [ Aviram ea 1998 ].
Полученные результаты позволили исследователям сделать вывод о возможном участии параоксоназы 1 в процессах атерогенеза, атеротромбоза и в развитии сердечно-сосудистых заболеваний. Параоксоназа 2 ( PON2 ) - является внутриклеточным ферментом, в плазме крови белок не обнаружен. Повышение экспрессии гена параоксоназы 2 является одним из компенсаторно- адаптационных механизмов, направленных на защиту клетки от повреждающего действия свободных радикалов [ Rosenblat ea 2003 ].
Известно, что PON2 проявляет свои свойства на клеточном уровне [ Ng ea 2001 ], однако механизм участия данного белка в процессах защиты клетки от оксидативного (окислительного) стресса к настоящему времени не изучен. Так как параоксоназа 2 не ассоциирована с комплексом ЛП плазмы крови, пока остается не ясным и механизм антиатерогенного действия данного белка.
В кодирующей области PON2 гена гена было идентифицировано несколько полиморфных сайтов. Наиболее изученным является полиморфизм в 9-ом экзоне гена, приводящий к замене серина на цистеин в 311 кодоне белковой молекулы - S311C.
Pan J.P. et al. была обнаружена ассоциация S311C полиморфизма гена PON2 с уровнем липопротеидов высокой плотности у здоровых лиц в популяции Тайваня [ Pan ea 2002 ]. Исследователями было установлено, что у носителей SS генотипа наблюдается пониженный уровень ЛПВП в плазме крови, что является независимым фактором риска развития многих сердечно- сосудистых заболеваний.
В исследовании Leus F.R. et al. была найдена ассоциация между S311C полиморфизмом гена PON2 и риском развития ишемической болезни сердца ( ИБС ) у больных семейной гиперхолестеринемией . Фактором повышенного риска развития данного заболевания являются генотипы SS, CS и аллель S [ Leus ea 2001 ].
В проспективном исследовании, проведенном Robertson K.S. et al., был изучен взаимный эффект курения и двух однонуклеотидных замен в кластере генов параоксоназ (L55M полиморфизма гена PON1 и S311C полиморфизма гена PON2) на развитие ишемической болезни сердца у жителей Великобритании . У лиц с генотипами LM,MM/CC относительный риск развития заболевания повышен по сравнению с носителями LL/SS,CS генотипов [ Robertson ea 2003 ].
Результаты исследования, проведенного в Италии, показали, что фактором повышенного риска развития инфаркта миокарда в данной популяции также является генотип СС и аллель С [ Martinelli ea 2004 ].
В исследовании Wang X.Y. et al. было установлено, что аллель С по S311C полиморфизму гена PON2 является фактором повышенного риска развития ишемического инсульта у больных сахарным диабетом II типа [ Wang ea 2003 ].
В некоторых исследованиях не была найдена ассоциация между S311C полиморфизмом гена PON2 и риском развития различных сердечно-сосудистых заболеваний [ Imai ea 2000 ].
Таким образом, результаты представленных выше исследований не являются однозначными. Можно утверждать, что ген PON2 и S311C полиморфизм этого гена ассоциированы с риском развития сердечно- сосудистых заболеваний в некоторых популяциях, однако полученные данные пока не позволяют ответить на вопрос, является ли изученный полиморфизм гена параоксоназы 2 функционально значимым или он служит маркером для других функциональных вариантов, которые предстоит выявить. Дальнейшие исследования в этом направлении позволят в будущем идентифицировать функционально значимые полиморфные варианты гена PON2, определить их влияние на экспрессию гена, структуру белка и его функциональную активность, а также выявить возможное влияние этих полиморфизмов на развитие ССЗ.
