Ядерные рецепторы: общие сведения
Ядерные рецепторы представляют собой ДНК-связывающие транскрипционные факторы с консервативной доменной организацией, активность которых контролируется липофильными лигандами, фосфорилированием и взаимодействиями с другими белками. Большинство ядерных рецепторов локализовано (независимо от наличия лиганда) почти исключительно в клеточном ядре , тогда как основная часть рецепторов стероидов в отсутствие лиганда может находиться в цитоплазме. Независимо от типа рецептора соответствующий лиганд вызывает внутриядерное перераспределение рецепторов между нуклеоплазмой и хроматином.
Рецепторы стероидов способны связываться в цитоплазме с белками теплового шока (Hsp), которые препятствуют транспорту рецептора через ядерную мембрану.
Литература о том, как работают ядерные рецепторы громадна и поток открытий все новых и новых аспектов взаимодействий рецепторов с лигандами с разными факторами транскрипции не ослабевает. Мутации в ядерных рецепторах приводят к ненормальностям в гормональной регуляции и ассоциируются с развитием опухолей [ Tenbaum ea 1999 ].
К 2000 г было известно около 70 разных ядерных рецепторов, но только для примерно половины из них идентифицированы лиганды, с которыми они связываются. Остальные называют "сиротами" ( orphans ) [ Gustavson 1999 ].
Среди транскрипционных факторов, принадлежащих к группе ядерных рецепторов, две группы ( рецепторы стероидных гормонов и тироид-ретиноидные ) имеют участки узнавания в URR -области.
Среди рецепторов стероидных гормонов - гликокортикоидные и прогестероновые [ Chan E. et al, 1989 , Mittal R. et al, 1993 , Medina-Martinez O. et al, 1996 ]. Сайт, отвечающий на гликортикоид ( GRE ), локализуется в 3'-области между AP1 - и Sp1 -связывающими сайтами. Оба типа рецепторов являются активаторами транскрипции.
История изучения ядерных рецепторов насчитывает уже более трех десятилетий. Первыми такими белками были рецепторы стероидных гормонов , долгое время выявлявшихся лишь на основе их способности избирательно и с высоким сродством связывать радиоактивно меченные гормональные лиганды. В начале 80-х годов многие эндокринологи, занимавшиеся этими рецепторами, начали переквалифицироваться в молекулярных биологов, что привело к раскрытию в 1986 г. структуры кДНК и соответственно аминокислотной последовательности первого из членов суперсемейства ядерных рецепторов. Уже через 1-2 года стала известна аминокислотная последовательность рецепторов всех стероидных гормонов, гормона линьки насекомых экдизона , диоксивитамина D3 , гормонов щитовидной железы , ретиноевой кислоты . Началось интенсивное изучение структурно-функциональной организации этих белков, механизмов их взаимодействия с ДНК и участия в регуляции транскрипции. Параллельно на основе консервативности ДНК-связывающего домена гормональных рецепторов начали появляться работы по клонированию генов новых белков семейства, лиганды для которых были неизвестны. В связи с этим такие белки получили название "сиротских" рецепторов. Случайно или нет, но первым выявленным и первым клонированным ядерным рецептором был рецептор эстрогенов (ER) , а первыми сиротскими рецепторами были белки, родственные рецептору эстрогенов ( ERR ) [ Gorski, ea 1968. , Kumar, ea 1986 , Giguere, ea 1988 ].
Представление об истории развития и современном состоянии исследований в области ядерных рецепторов читатель может получить из ряда монографий и сборников [ Розен ea 19?? , Carlstedt-Duke, ea 1989 , Freedman, ea 1998 ].
В настоящее время суперсемейство ядерных рецепторов насчитывает уже до 200 членов, подавляющее большинство которых относят к сиротским, хотя для некоторых из них лиганды уже найдены. Этими лигандами могут служить как гормональные соединения (например, 9-цис-ретиноевая кислота для рецепторов ретиноидое группы RXR ), так и обычные низкомолекулярные метаболиты (например, оксипроизводные холестерола для стероидогенного фактора 1 (SF-1) и специфичного для печени рецептора ( LXR ). Открытие сиротских рецепторов и их лигандое внесло серьезные коррективы в складывавшиеся десятилетиями представления о сигнальных функциях разных метаболитов. Кроме того, оказалось, что один и тот же метаболит, включая соединения гормональной природы, способен параллельно использовать два пути проведения сигнала : через мембранные и ядерные рецепторы. Так действуют, например, некоторые эйкозаноиды (через сопряженные с G-белками мембранные рецепторы и через рецепторы активаторов пролиферации пероксисом, PPAR ) Так действует и гормон эпифиза - мелатонин, ядерные рецепторы которого относятся к ROR/RZR подсемейству .
