MeCP2 и синдром Ретта (RTT)
Существование (см. " Притяжение белков, связывающихся с метил-CpG ") множественных связывающихся с метил-CpG белков с репрессивными свойствами говорит о том, что эти белки могут быть важными медиаторами сигнала метилирования. Это наиболее поразительным образом иллюстрируется тем, что мутации в гене MECP2 человека оказываются ответственными за серьезное нейрологическое нарушение, называемое синдромом Ретта (Rett syndrome, RTT). RTT поражает женщин, гетерозиготных по новым мутациям в сцепленном с Х-хромосомой гене МЕСР2 ( табл. 18.2 ) ( Amir et al., 1999 ). Благодаря инактивации случайной Х-хромосомы больные оказываются мозаиками по экспрессии либо мутантного гена, либо гена дикого типа (wt). Пораженные синдромом девочки развиваются внешне нормально 6-18 месяцев, затем у них наступает кризис, после которого они остаются с сильно нарушенными моторными навыками, повторяющимися движениями рук, аномальным дыханием, микроцефалией и другими симптомами ( табл. 18.2 ). Мужчины, гемизиготные по таким же мутациям, не выживают. Лишенные Меср2 мыши рождаются и развиваются нормально на протяжении нескольких недель, но в возрасте 6 недель приобретают ряд нейрологических симптомов, которые в возрасте приблизительно 10 недель приводят их к гибели. Несколько особенностей этого задержанного фенотипа, который полностью пенетрантен, напоминают синдром Ретта у человека ( Amir et al., 1999 ). Условная делеция гена Меср2, затрагивающая только мозг мыши, вызывает те же симптомы, что и делеция Меср2 в целой мыши ( табл. 18.2 ) ( Chen et al., 2001 ; Guy et al., 2001 ). Следовательно, хотя MeCP2 экспрессируется клетках такой мыши повсеместно, "нулевой" по Меср2 фенотип, по-видимому, полностью обусловлен его отсутствием в мозге. В соответствии с этим открытием, биохимические и иммуноцитохимические исследования позволили установить, что самые высокие уровни экспрессии МеСР2 - в мозге, особенно в нейронах. Существенно, что экспрессия МеСР2 в одних только нейронах предотвращает появление этого мышиного фенотипа ( Luikenhuis et al., 2004 ).
С учетом роли МеСР2 как транскрипционного репрессора привлекательная гипотеза, объясняющая это заболевание, заключается в том, что гены в мозге, которые должны быть сайленсированы МеСР2, в его отсутствие избегают репрессии, и это приводит к аберрантной функции нейронов. Первый идентифицированный ген млекопитающих, служащий "мишенью" для МеСР2, кодирует нейротрофный фактор мозга ( Bdnf ) ( Chen et al., 2003 ; Martinowich et al., 2003 ). Bdnf принадлежит к группе белков, синтезируемых в ответ на активность нейронов; полагают, он важен для превращения временных стимулов в долговременные изменения в активности мозга. Поэтому можно предполагать, что его неправильная регуляция играет роль в патологии RTT. Сообщалось об измененной экспрессии нескольких других генов у мышей, но масштабы этих эффектов невелики (менее чем трехкратные). Тем не менее, возможно, что одно или несколько этих изменений также вносят вклад в фенотип RTT.
