Доминантность и рецессивность
Термины доминантный и рецессивный обычно относятся к признаку и соответствующему аллелю . Такое разделение удобно для клинической диагностики, для анализа сцепления и для медико-генетического консультирования, но использование этих терминов неизбежно влечет за собой ряд сложностей.
Ситуация сравнительно проста, если гетерозиготный организм неотличим от одного из гомозиготных. В этом случае доминантным называют тот признак (болезнь) и аллель (мутацию), которые проявляются у гетерозигот.
При истинно рецессивных болезнях гетерозиготы неотличимы от здоровых людей, а при истинно доминантных болезнях - клиническая картина одинакова у гетерозигот и у гомозигот по мутантному гену.
Часто, даже если на первый взгляд болезнь кажется истинно рецессивной, у гетерозигот можно выявить некоторые функциональные особенности, которые усиливаются под действием внешних факторов. Эти особенности могут быть как вредными, так и полезными для организма. Даже у внешне здоровых гетерозигот по рецессивному аллелю, подавляющему функцию, часто имеются метаболические нарушения и всегда изменяется концентрация определенного белка. Например, с клинической точки зрения серповидноклеточная анемия - рецессивная болезнь, при которой гетерозиготы здоровы. Однако у гетерозигот отмечают незначительные нарушения концентрационной способности почек , нарушения адаптации сердечно-сосудистой системы к высоте и нарушения адаптации дыхательной системы к высоте , а также полезную особенность - повышение устойчивости к малярии .
Возможно, функциональные особенности у гетерозигот при рецессивных болезнях распространены сильнее, чем это принято считать, и они участвуют в развитии болезней, которые обычно относят к полигенным . Например, гетерозиготы по генам, вызывающим атаксию-телеангиэктазию или другие болезни, обусловленные нарушением репарации ДНК , предрасположены к злокачественным новообразованиям ; гетерозиготы по гену, вызывающему гомоцистинурию , - к сосудистым болезням ; гетерозиготы по гену, вызывающему недостаточность альфа1-антитрипсина , - к легочным болезням .
Гетерозиготность по генам, мутации в которых вызывают известные рецессивные болезни, вносит основной вклад в разнообразие биохимических процессов и клинических проявлений. При доминантных болезнях ситуация иная.
Истинно доминантных болезней , таких, как болезнь Гентингтона , очень мало. В большинстве же случаев доминантных болезней гомозиготы встречаются редко, и заболевание у них обычно протекает тяжелее, чем у гетерозигот, - то есть имеется неполная доминантность. Примерами могут быть семейная гиперхолестеринемия и ахондроплазия .
Термин кодоминантный , сравнительно редко используемый в медицине, описывает ситуацию, например с аллелями групп крови A и В, когда наличие одной антигенной детерминанты не влияет на наличие или отсутствие другой.
Дополнительные сложности возникают из-за того, что клинические проявления у гетерозигот изменчивы и по ним трудно отнести болезнь к доминантным или рецессивным. Если у гомозигот клиническая картина обычно позволяет точно поставить диагноз, то у гетерозигот симптомы могут быть выражены слабо и далеко не у всех. Однако для лечения или медико-генетического консультирования удобно определить болезнь как доминантную или рецессивную, несмотря на условность такого деления.
Понятие доминантности и рецессивности должно относиться к конкретным аллелям. Так, мутации одного гена, вызывающие несовершенный остеогенез , могут быть как доминантными, так и рецессивными. Если ген представлен двумя разными мутантными аллелями, больных относят к смешанным гетерозиготам (не путать с двойными гетерозиготами , то есть гетерозиготами по двум разным генам). Чаще всего у смешанных гетерозигот имеются два разных рецессивных аллеля, но фенотипические гомозиготы по доминантным признакам (например, при семейной гиперхолестеринемии ) также могут быть смешанными гетерозиготами.
Если болезнь вызывают два аллеля - доминантный и рецессивный, то гетерозиготы по рецессивному аллелю будут внешне здоровы, гетерозиготы по доминантному аллелю и смешанные гетерозиготы - больны, но клиническая картина у смешанных гетерозигот будет иной (обычно болезнь протекает тяжелее). Это, вероятно, наблюдается при несовершенном остеогенезе .
Мутантные аллели приводят к подавлению, нарушению или изменению функции гена. Аллель, потерявший способность экспрессироваться или кодирующий нефункциональный белок, часто называют нулевым . Большинство подавляющих функцию аллелей рецессивны, к ним относятся аллели, вызывающие недостаточность ферментов у человека , и большинство нулевых аллелей, известных у мышей. Однако, если половинной концентрации белка недостаточно для нормальной жизнедеятельности, у гетерозигот по нулевому аллелю развивается болезнь. Вызывает ли мутация доминантную или рецессивную болезнь, определяется двумя факторами:
- влиянием мутации на функцию генного продукта и
- устойчивостью биологической системы к нарушению функции именно этого генного продукта.
Мутации в устойчивых системах чаще вызывают рецессивные признаки, а в менее устойчивых - доминантные.
Мутации в генах ферментов обычно вызывают рецессивные болезни. Содержание ферментов обычно выше, чем это необходимо для поддержания нормальных концентраций субстратов и продуктов реакции, поэтому даже существенное изменение активности ферментов часто не влияет на скорость метаболизма.
В то же время гетерозиготность по аллелям, подавляющим функции, - причина нескольких форм порфирии , семейной гиперхолестеринемии и несовершенного остеогенеза .
При рецессивных болезнях наличие остаточной активности фермента облегчает течение болезни, так происходит при некоторых нарушениях обмена аминокислот и лизосомных болезнях накопления .
У гетерозигот по доминантно-негативному аллелю аномальный белок, кодируемый мутантным аллелем, нарушает функцию белка, кодируемого нормальным аллелем. Доминантно-негативные аллели обычно кодируют белки, которые в качестве субъединиц входят в состав более сложных структур или взаимодействуют с другими белками или нуклеиновыми кислотами. У гетерозигот по доминантно-негативному аллелю болезнь протекает в более тяжелой форме, чем у гетерозигот по нулевому аллелю. Например, при несовершенном остеогенезе некоторые миссенс-мутации нарушают сборку коллагеновых волокон и вызывают летальную форму несовершенного остеогенеза у гетерозигот, тогда как нулевые аллели вызывают более легкую форму болезни.
Некоторые мутантные аллели не просто подавляют определенную биологическую функцию, а вызывают ее изменение (иногда их называют неоморфными аллелями ). При амилоидозе неправильное сворачивание мутантного белка приводит к его опасному накоплению во внеклеточном пространстве, однако, по-видимому, не влияет на функцию белка.
К мутантным аллелям, изменяющим функцию, относят увеличение числа тринуклеотидных повторов и, соответственно, длины полиглутаминовых участков, вызывающее болезнь Гентингтона , спиноцеребеллярные дегенерации , Х-сцепленную бульбоспинальную амиотрофию , патогенез которых пока не изучен.
