Мегалобластная анемия и лекарственные средства
После дефицита фолиевой кислоты и дефицита витамина В12 следующая по частоте причина мегалобластных анемий - прием лекарственных средств, нарушающих синтез ДНК. Их можно разделить на четыре группы.
- Ингибиторы синтеза ДНК . К ним относятся структурные аналоги пуринов ( тиогуанин , азатиоприн , меркаптопурин ), пиримидинов ( фторурацил , цитарабин ) и другие препараты ( гидроксимочевина , прокарбазин ). Тяжелую мегалобластную анемию часто вызывает противовирусный препарат зидовудин , используемый для лечения ВИЧ-инфекции .
- Антагонисты фолиевой кислоты . Наиболее токсичный из них - противоопухолевый препарат метотрексат - является мощным ингибитором дигидрофолатредуктазы. Гораздо менее токсичны, но также способны вызвать мегалобластную анемию некоторые слабые ингибиторы дигидрофолатредуктазы - пентамидин , триметоприм , триамтерен и пириметамин , не относящиеся к числу противоопухолевых средств. Полагают, что в основе мегалобластной анемии, вызванной метотрексатом, лежит накопление дезоксиуридинмонофосфата вследствие нарушения его метилирования до дезокситимидинмонофосфата. Часть избыточного дезоксиуридинмонофосфата фосфорилируется и превращается в дезоксиуридинтрифосфат, который накапливается в клетке и встраивается в ДНК. В результате синтезируется дефектная ДНК, в которой тимидин частично замещен уридином. Такая же ДНК обнаружена при дефиците фолиевой кислоты и дефиците витамина В12 . Следовательно, эти виды мегалобластных анемий обусловлены аналогичными нарушениями синтеза ДНК.
- Закись азота инактивирует витамин В12 в организме. В обычных дозах этот ингаляционный анестетик не вызывает клинически значимого дефицита витамина В12, но при частом или длительном применении может развиться мегалобластная анемия. Есть сведения о гибели от мегалобластной анемии больных столбняком , которые дышали закисью азота в течение нескольких недель.
- Легкую мегалобластную анемию вызывают фенитоин , примидон и фенобарбитал . Механизм, посредством которого эти препараты нарушают метаболизм фолиевой кислоты, до конца не изучен. Полагают, что они препятствуют ее всасыванию в кишечнике.
