Атерогенез: факторы, влияющие на начало атерогенеза
При поглощении модифицированных липопротеидов макрофаги выделяют цитокины и факторы роста , способствующие развитию атеросклеротической бляшки . Одни цитокины и факторы роста стимулируют деление гладкомышечных клеток и синтез межклеточного вещества , которое накапливается в бляшке. Другие цитокины , особенно интерферон гамма из активированных Т-лимфоцитов , тормозят деление гладкомышечных клеток и синтез коллагена . Такие факторы, как ИЛ-1 и ФНОальфа , вызывают выработку в бляшке тромбоцитарного фактора роста и фактора роста фибробластов , которые играют роль в дальнейшей судьбе атеросклеротической бляшки . Таким образом, происходит сложное взаимодействие факторов, как ускоряющих, так и тормозящих атерогенез.
Велика роль и небелковых медиаторов. Активированные макрофаги и клетки сосудистой стенки ( эндотелиальные и гладкомышечные ) вырабатывают свободные радикалы кислорода , которые стимулируют пролиферацию гладкомышечных клеток , усиливают экспрессию цитокинов (через систему контроля транскрипции, связанную с ядерным фактором NFkB ), а также связывают NO . С другой стороны, активированные макрофаги способны к синтезу индуцируемой NO-синтазы . Этот высокоактивный фермент вырабатывает NO в высоких, потенциально токсичных концентрациях - в отличие от небольшой концентрации NO , создаваемой конститутивной формой фермента - эндотелиальной NO-синтазой .
Помимо макрофагов , в удалении холестерина из пораженной интимы участвуют ЛПВП , обеспечивающие так называемый обратный транспорт холестерина (гл. " Дислипопротеидемии "). Доказана четкая обратная зависимость между концентрацией холестерина ЛПВП и риском ИБС . У женщин детородного возраста концентрация холестерина ЛПВП выше, чем у сверстников-мужчин, и во многом благодаря этому женщины реже страдают атеросклерозом . В эксперименте показано, что ЛПВП способны удалять холестерин из ксантомных клеток . Обратный транспорт холестерина , по-видимому, происходит и у человека, что объясняет антиатерогенное действие ЛПВП .
Доказана роль дислипопротеидемий в развитии атеросклероза .
Есть и другие факторы риска ( табл. 242.1 ). Так, артериальная гипертония - независимый фактор риска ИБС . Риск ИБС выше у женщин в постменопаузе и у мужчин. Кроме повышенной концентрации ЛПВП у женщин детородного возраста риск атеросклероза могут снижать эстрогены , хотя их непосредственное влияние на интиму изучено плохо. Проводятся клинические исследования антиатерогенного эффекта эстрогенов .
Сахарный диабет способствует развитию атеросклероза . При этом кроме известной диабетической микроангиопатии возникает макроангиопатия - распространенный атеросклероз, сильно повышающий летальность сахарного диабета.
Велико значение дислипопротеидемий . Для инсулинонезависимого сахарного диабета наряду с инсулинорезистентностью, гипертриглицеридемией и низким уровнем ЛПВП характерны ожирение по мужскому типу и артериальная гипертония .
Гипергликемия ускоряет неферментативное гликозилирование ЛПНП . Накопление при сахарном диабете гликозилированных и окисленных ЛПНП , а также липопротеидов , богатых триглицеридами (например, остаточных компонентов хиломикронов , ЛППП ), и липопротеида(а) способствует развитию атеросклероза . Липопротеид(а) - это ЛПНП , в котором апопротеин В100 соединен дисульфидной связью с апопротеином(а) . Апопротеин(а) гомологичен плазминогену и, конкурируя с ним, препятствует фибринолизу .
Другие факторы риска атеросклероза, связанные со свертыванием крови , - гиперфибриногенемия , гомоцистинурия и повышенный уровень антиактиватора плазминогена 1 (возможно, играет роль и полиморфизм кодирующего его гена). Доказана связь риска ИБС с концентрацией фибриногена в плазме. При воспалении синтез фибриногена , одного из белков острой фазы воспаления , увеличивается, поэтому при атеросклерозе гиперфибриногенемия может быть вторичной, но в любом случае она способствует развитию атеросклероза и повышает риск тромбозов .
Повышенная концентрация в плазме гомоцистеина по неизвестной пока причине также активирует тромбообразование . Неизвестен и механизм атерогенности курения . Риск инфаркта миокарда быстро снижается, когда человек бросает курить. Возможно, курение способствует тромбозу (у курильщиков повышен уровень фибриногена ) или снижает прочность бляшки , а также ускоряет развитие бляшек.
Воспалительные процессы в анамнезе - также фактор риска атеросклероза . Так, атеросклерозу может способствовать перенесенный в детстве васкулит при болезни Кавасаки .
Обсуждается роль микроорганизмов в этиологии и патогенезе атеросклероза , говорят как о вирусах ( герпесвирусы ), так и о бактериях ( хламидии ). Иногда имеют значение иммунные или аутоиммунные реакции, например, при прогрессирующем коронарном атеросклерозе после трансплантации сердца . В большинстве же случаев роль инфекции и иммунных реакций в развитии атеросклероза остается спорной.
Наследственная предрасположенность к ИБС в некоторых случаях объясняется наличием семейной дислипопротеидемии , но, по-видимому, имеются и другие генные дефекты, не влияющие на обмен липопротеидов, например генетически обусловленные нарушения структуры сосудистой стенки. Генодиагностика позволяет обнаружить связь определенных аллелей с риском ИБС и выявить новые подробности патогенеза атеросклероза.
См: Атеросклероз: корреляция с уровнем холестерина ЛПНП
Гиперлипидемия III типа: лечение
