Взаимодействие клеток при гуморальном иммунном ответе

Гуморальный иммунный ответ (образование антител) представляет собой кульминацию ряда клеточных и молекулярных взаимодействий, происходящих в определенной последовательности:

- T-клетки распознают антиген , представленный им антигенпрезентирующими клетками (АПК) , и в результате переходят в активированное состояние;

- хелперные T-клетки взаимодействуют с B-клетками , которые презентируют им антигенные фрагменты;

- активированные B-клетки пролиферируют и дифференцируются в антителообразующие клетки ;

- начинается синтез антител и от их класса зависит характер последующего иммунного ответа.

Таким образом, иммуноактивация, необходимая для синтеза антител, включает в себя в качестве первого этапа взаимодействие между T-клетками и АПК. Еще в исследованиях Эйде и Носсела было установлено, что лишь очень небольшая часть молекул (меньше 1%) введенного антигена принимает участие в индукции иммунного ответа, а основное его количество быстро выводится из организма. Это приводит к предположению, что представление антигена антигенпрезентирующими клетками является этапом, лимитирующим скорость иммунной реакции.

Презентации антигена предшествует его процессинг . Проникшие в организм антигены подвергаются внутриклеточному расщеплению, в результате которого образовавшиеся пептиды связываются с молекулами MHC класса I или II в полости этих молекул. Эти фрагменты определяют антигенспецифическую активность T-клеток: рецепторы T-клеток распознают аминокислотные последовательности этих фрагментов (в отличие от этого антитела распознают конформационные детерминанты).

Взаимодействие T-клеток и АПК приводит к активации хелперных T-клеток (CD4 T-клеток) , и если активируется достаточное количество этих клеток, то почти всегда происходит активация B-клеток или развиваются реакции клеточного иммунитета. В противном случае развивается та или иная форма иммунологической толерантности .

Презентировать антигены могут самые разнообразные клетки в зависимости от того, где и как происходит первичное взаимодействие антигена с иммунной системой. Наиболее эффективно начальную активацию покоящихся CD4 T-клеток обеспечивают дендритные клетки . Для этих клеток характерен высокий уровень экспрессии молекул MHC класса II , которые взаимодействуют с антигенраспознающим рецептором (ТКР) и молекулой CD4 на поверхности T-клеток. Однако макрофаги и B-клетки также могут экспрессировать молекулы MHC класса II. Более высокая эффективность ИДК объясняется их более эффективной индукцией пролиферации T-клеток.

В случае очень низкой концентрации антигена более эффективными АПК являются B-клетки с высокоаффинными антигенными рецепторами ( IgM или IgD ), поскольку другие типы АПК просто не могут захватить достаточное количество антигенного материала.

При вторичном иммунном ответе (протекающем с участием большого количества антигенспецифичных B-клеток) B-клетки могут стать главным типом АПК.

В презентации антигена помимо комплекса ТКР с антигенным пептидом, находящимся в полости молекулы MHC, участвует также множество костимулирующих молекул клеточной поверхности: ICAM-1 , B7-1 (CD80) , B7-2 (CD86) , CD2 .

Помимо молекул, экспрессированных на поверхности клеток, в T-клеточной активации участвуют действующие локально цитокины , из которых особый интерес представляют ИЛ-1 и ИЛ-6 .

Как только T-клетки активируются, они выделяют цитокины, в частности ИФ-гамма и ГМ-КСФ , усиливающими антигенпрезентирующую функцию.

Ислледования, проведенные для изучения вопроса, каким образом индивидуальная B-клетка может получать "помощь" со стороны T-клеток, привели к принципиально важному выводу: B-клетка получает "помощь" от T-клеток, специфичных к различным антигенным пептидам, при условии, что она способна презентировать их детерминанты каждой T-клетке. То есть, кооперация B- и T-клеток при образовании антител происходит следующим образом: АПК презентируют процессированный антиген T-клеткам. B-лимфоциты, провзаимодействущие с "нативным" антигеном (т.е. также связавшие антиген), тоже презентируют его T-клеткам, получая от них сигнал к делению и дифференцировке в антителообразующие клетки и B-клетки иммунологической памяти. (Процессы клеточной пролиферации и дифференцировки в клетки-эффекторы частично конкурируют).

Таким образом, для активации B-клетки необходимы два следующих процесса:

- взаимодействие "нативного" антигена с Ig-рецепторами B-клетки;

- стимуляция сигналом (или сигналами) от хелперных T-клеток, отвечающих на связанный с молекулами MHC процессированный антиген.

Судьба лимфоцитов, отвечающих на антиген, разная. Клетки иммунологической памяти персистируют в течение длительного времени, продолжительность их жизни у человека может превышать 40 лет. Срок жизни других лимфоцитов невелик, и этим объясняется тот факт, что умеренная антигенная стимуляция не приводит к гипертрофии лимфоидной ткани. Скорее всего элиминация клеток, уже не нужных после завершения иммунного ответа, происходит путем апоптоза .

Антигены, в иммунном ответе на которые участвуют сопряженно T- и B-клетки, называют T-зависимыми антигенами . Однако некоторые антигены способны активировать B-клетки без помощи T-клеток. Это T-независимые антигены . Для этих антигенов характерен ряд общих свойств. Так, все они представляют собой крупные полимерные молекулы с повторяющимися антигенными детерминантами. Многие из них (при условии высокой их концентрации) способны активировать клоны B-клеток, специфичных к другим антигенам (феномен поликлональной специфичности ). Нередко они обнаруживают повышенную устойчивость к деградации.

Первичный гуморальный ответ на T-независимые антигены обычно несколько слабее, чем на T-зависимые, и достигает пика несколько раньше. В обоих случаях продуцирутся главным образом IgM . Однако вторичные иммунные ответы на антигены этих двух типов резко различаются. При повторном введении T-независимого антигена ответ напоминает первичный, тогда как вторичная реакция на T-зависимые антигены гораздо сильнее первичной, и большую часть образующихся антител составляе IgG , т.е. происходит переключение изотипа на IgG и повышение афинности антител. Однако, следует при этом учесть, что T-независимая активация B-клеток обеспечивает преимущество для выживания, поскольку позволяет организму быстрее реагировать на микробные агенты. Многие бактериальные антигены действуют независимо от T-клеточной помощи, так как являются чрезвычайно сильными индукторами синтеза цитокинов ИЛ-1 , ИЛ-6 и ФНО-альфа макрофагами .

Ссылки: