Трансплантационный иммунитет: механизмы отторжения
Трансплантат: отторжение, определение
Трансплантат: предотвращение отторжения
Аллотрансплантация: отторжение трансплантата
Основными, хотя и не единственными, эффекторами трансплантационного отторжения являются Т-клетки ( рис. 9.6 ). (Для обычной T-клеточной реакции на чужеродные белковые антигены необходимо, чтобы эти антигены были процессированы с образованием пептидов, а эти последние презентированы на поверхности антигенпрезентирующих клеток (АПК) реципиента в ассоциации с молекулами MHC . Иммунный ответ при трансплантации уникален в том отношении, что чужеродные молекулы MHC способны в некоторых случаях непосредственно активировать T-клетки).
Для демонстрации эффекторного действия T-клеток в реакциях трансплантационного отторжения показательны следующие эксперименты.
Мыши линии nude, лишенные функционирующего тимуса и зрелых Т-клеток, воспринимают аллогенный трансплантат, но начинают его отторгать после адоптивного переноса им Т-клеток.
Другой пример - перенос интактным мышам Т-клеток от сингенных мышей, отторгнувших аллогенный трансплантат. В этом случае новый хозяин развивает реакцию отторжения того же аллогенного трансплантата по вторичному типу ( second set rejection ).
Субпопуляционный анализ Т-клеток, участвующих в отторжении, показал, что основными эффекторами являются цитотоксические CD8 T-клетки и CD4 Т-клетки воспаления . Последние привлекают в зону отторжения трансплантата клетки воспаления и, в первую очередь, макрофаги .
Распознавание трансплантационных антигенов происходит либо непосредственно на клетках трансплантата, либо в ближайшей (региональной) лимфоидной ткани, куда поступает отрывающийся от клеточной поверхности антиген . При этом взаимодействие антигенраспознающих T-клеточных рецепторов (ТКР) с чужеродными молекулами (антигенами) МНС происходит одним из трех способов.
1) Непосредственное распознавание молекул МНС донора Т-клетками без образования комплексов чужеродного пептида с молекулами I или II классов. К такому распознаванию способно около 10% Т-клеток из общей популяции тимуспроизводных лимфоцитов.
2) Распознавание Т-клеточными рецепторами комплекса донорского пептида с молекулами МНС того же донора.
3) Классическая форма распознавания Т-клеточными рецепторами комплекса донорского пептида с молекулами МНС реципиента.
Особое место в отторжении трансплантата играют антитела , которые по тем или иным причинам предсуществуют в организме реципиента. Такие антитела, взаимодействуя с антигенами эндотелия сосудов, пронизывающих трансплантат, инициируют систему комплемента и каскад реакций, приводящих к закупорке сосудов. Случаи " белого трансплантата " как раз и являются следствием активности предсуществующих антител.
Антитела к чужеродным антигенам HLA могут присутствовать в сыворотке реципиента до трансплантации. Их выявление свидетельствует о предшествующей иммунизации антигенами HLA. Она возможна при переливании цельной крови во время беременности . Выявление в сыворотке реципиента тел к антигенам HLA донора свидетельствует о высоком риске сверхострого отторжения трансплантата. Оно обусловлено образованием комплексов, состоящих из антигенов трансплантата и антител реципиента, которые активируют свертывание крови и приводят к тромбозу сосудов трансплантата . Поскольку сужение трансплантата вызывают чужеродные антигены, лучший способ его профилактики - подбор донора, совместимого с реципиентом по антигенам HLA. Если реципиент уже иммунизирован антигенами HLA, донор должен быть полностью совместим с реципиентом.
Следует упомянуть об особой форме успешной "трансплантации", осуществляемой самой природой. Имеется в виду плод, развивающийся в организме беременной женщины. Действительно, зародыш представляет собой гетерозиготный организм, включающую как антигены матери, так и отца. По этой причине иммунная система матери реагирует на мужские антигены. Однако никакого иммунологического конфликта не происходит, и в условиях нормы беременность длится отведенное ей время.
Одним из объяснений кажущегося парадокса является представление о барьерной функции плаценты. Трофобластические клетки , образующие внешний слой плаценты и контактирующие с тканями матери, лишены антигенов гистосовместимости и, в силу этого, не могут служить мишенями для цитотоксических T-лимфоцитов или антител .
Вторым фактором, который может защищать эмбрион от иммунологической атаки со стороны матери, является альфа-фетопротеин . Хорошо известна ярко выраженная иммуносупрессивная активность этой фетальной формы альбумина. В ситуации возможного проникновения лимфоцитов матери в кровоток зародыша альфа-фетопротеин выступает в качестве блокатора иммунологической активности сенсибилизированных лимфоцитов.
Ведущая роль лимфоидных клеток в первичной реакции отторжения в случае отторжения кожи и солидных (ударение на первом слоге) опухолей подтверждена. Множество исследований указывает на участие T-лимфоцитов в реакции отторжения. Однако эти данные нельзя распространить на все случаи трансплантации органов. При трансплантации других органов, в частности почек , в разрушении трансплантанта принимают участие антитела . Особенно следует принять во внимание, что происходит не только действие гуморальных и клеточных факторов, но и их взаимодействие. На рис. 13.8 предпринята попытка свести воедино все предполагаемые механизмы этой реакции.
