Цитокины: общие сведения
Все клетки иммунной системы имеют определенные функции и работают в четко согласованном взаимодействии, которое обеспечивается специальными биологически активными веществами - цитокинами, регуляторами иммунных реакций. Эти гормоноподобные молекулы - интерфероны , интерлейкины (IL), факторы гемопоэтического роста и многие другие - образуют сложную систему интерактивных сигналов. . Цитокины - специфические белки, с помощью которых разнообразные клетки иммунной системы могут обмениваться друг с другом информацией и осуществлять координацию действий. Набор и количества цитокинов, действующих на рецепторы клеточной поверхности, - "цитокиновая среда" - представляют собой матрицу взаимодействующих и часто меняющихся сигналов. Эти сигналы носят сложный характер из-за большого разнообразия рецепторов цитокинов из-за того, что каждый из цитокинов может активировать или подавлять несколько процессов, включая свой собственный синтез и синтез других цитокинов, а также образование и появление на поверхности клеток цитокиновых рецепторов. Для различных тканей характерна своя здоровая "цитокиновая среда". Обнаружено более сотни разнообразных цитокинов.
Цитокины являются важным элементом при взаимодействии разных лимфоцитов между собой и с фагоцитами ( рис. 4 ). Именно посредством цитокинов Т-хелперы помогают координировать работу разнообразных клеток, задействованных в иммунной реакции.
С момента открытия в 1970-х годах интерлейкинов до настоящего времени обнаружено большое количество биологически активных веществ. Различные цитокины регулируют пролиферацию и дифференцировку иммунокомпетентных клеток. Но если влияние цитокинов на указанные процессы изучено довольно хорошо, то данные по действию цитокинов на апоптоз появились сравнительно недавно. Их следует учитывать и при клиническом использовании цитокинов.
Параллельно с открытием факторов роста было идентифицировано несколько экстраклеточных сигнальных белков, взаимодействующих с клетками иммунной системы . Это локальные пептидные гормоны, регулирующие парокринную и автокринную функции (интерлейкины , интерфероны , фактор некроза опухоли ( TNF)). В связи с тем, что они активировали или модулировали пролиферативные свойства клеток этого класса, они были названы иммуноцитокинами. После того, как стало известно, что эти соединения взаимодействуют не только с клетками иммунной системы, их название сократилось до цитокинов.
Межклеточная сигнализация в иммунной системе осуществляется путем непосредственного контактного взаимодействия клеток или с помощью медиаторов межклеточных взаимодействий. При изучении дифференцировки иммунокомпетентных и гемопоэтических клеток, а также механизмов межклеточного взаимодействия, формирующих иммунный ответ, и была открыта большая и разнообразная группа растворимых медиаторов белковой природы - цитокинов, молекул-посредников ("белков связи"), участвующих в межклеточной передаче сигналов. Гормоны обычно исключают из этой категории на основании эндокринного (а не паракринного или аутокринного) характера их действия. (см. Цитокины: механизмы проведения гормонального сигнала). Вместе с гормонами и нейромедиаторами цитокины составляют основу языка химической сигнализации, путем которой в многоклеточном организме регулируется морфогенез и регенерация тканей. В положительной и отрицательной регуляции иммунного ответа им принадлежит центральная роль. Для некоторых цитокинов получены генно-инженерные аналоги. Цитокины действуют через активацию рецепторов цитокинов .
Достаточно часто подразделение цитокинов на ряд семейств проводят не по их функциям, а по характеру трехмерной структуры, что отражает внутригрупповое сходство по конформации и аминокислотной последовательности специфических клеточных рецепторов цитокинов. Часть из них продуцируется Т-клетками (см. " Цитокины, продуцируемые T-клетками "). Основная биологическая активность цитокинов - регуляция иммунного ответа на всех этапах его развития, в которой они играют центральную роль. В целом вся эта большая группа эндогенных регуляторов обеспечивает самые разнообразные процессы, такие как:
- пролиферация и дифференцировка предшественников функционально активных иммунокомпетентных клеток,
- хемотаксис ,
- изменение экспрессии антигенов и различных маркеров,
- переключение синтеза иммуноглобулинов ,
- индукция цитотоксичности у макрофагов ,
- формирование очага воспаления .
Цитокины (мол. масса от 8 до 80 КДа) действуют аутокринно (т.е. на клетку, которая их продуцирует) или паракринно (на клетки, расположенные вблизи). Образование и высвобождение этих высокоактивных молекул происходит кратковременно и жестко регулируется. Цитокины, которые синтезируются лимфоцитами и являются регуляторами пролиферации и дифференцировки, в частности, гематопоэтических клеток и клеток иммунной системы называют также лимфокинами . Они включают в себя интерлейкины (IL) - (от inter -между, leukins белые клетки крови), интерфероны и колоний стимулирующие факторы . IL продуцируются и действуют на белые клетки крови. Колонийстимулирующие факторы - (GSF, например) стимулируют гематопоэз, процесс превращения предшественников в белые и красные клетки крови (см. для более детальной информации Paul W.E and Seder R.A., 1994, Lymphocyte response and Cytokines, Cell, 76, 241 - 251). Некоторые цитокины регулируют пролиферацию нервных клеток и экспрессию генов в них.
Цитокины могут быть разделены на несколько групп: гемотопоэтины, интерфероны, TNF-родственные молекулы, члены суперсемейства иммуноглобулинов и хемокины [ Paul ea 1994 ].
Многие тяжелые заболевания приводят к значительному повышению уровня ИЛ-1 и ФНО альфа . Эти цитокины способствуют активации фагоцитов, их миграции в место воспаления, а также высвобождению медиаторов воспаления - производных липидов, то есть простагландина Е2 , тромбоксанов и фактора активации тромбоцитов . Кроме того, они прямо или опосредованно вызывают расширение артериол , синтез адгезивных гликопротеидов , активируют Т- и В-лимфоциты. ИЛ-1 запускает синтез ИЛ-8, способствующего хемотаксису моноцитов и нейтрофилов и выходу ферментов из нейтрофилов. В печени снижается синтез альбумина и усиливается синтез белков острой фазы воспаления , включая ингибиторы протеаз , компоненты комплемента , фибриноген , церулоплазмин , ферритин и гаптоглобин . Уровень С-реактивного белка , который связывается с поврежденными и погибшими клетками, а также некоторыми микроорганизмами, может повышаться в 1000 раз. Возможно также значительное повышение концентрации амилоида A в сыворотке и его отложение в различных органах, приводящее к вторичному амилоидозу . Важнейшим медиатором острой фазы воспаления является ИЛ-6 , хотя ИЛ-1 и ФНО альфа тоже могут вызывать описанные изменения функции печени. ИЛ-1 и ФНО альфа усиливают влияние друг друга на местные и общие проявления воспаления, поэтому сочетание этих двух цитокинов даже в небольших дозах способно вызвать полиорганную недостаточность и стойкую артериальную гипотонию . Подавление активности любого из них устраняет это взаимодействие и заметно улучшает состояние больного. ИЛ-1 сильнее активирует Т- и В-лимфоциты при 39*С, чем при 37*С. ИЛ-1 и ФНО альфа вызывают снижение безжировой массы тела и потерю аппетита , приводящие к кахексии при длительной лихорадке . Эти цитокины попадают в кровоток лишь на короткое время, но его оказывается достаточно, чтобы запустить продукцию ИЛ-6 . ИЛ-6 постоянно присутствует в крови, поэтому его концентрация в большей степени соответствует выраженности лихорадки и других проявлений инфекции. Тем не менее ИЛ-6 в отличие от ИЛ-1 и ФНО альфа не считают летальным цитокином.
Доказано, что фактор опухолевого некроза альфа (также известный как кахектин) , IL-1 и IL-6 вызывают гепатические гистопатологические или биохимические изменения. Интерлейкин-6 играет заметную роль в регуляции гепатоспецифических генов, что приводит к увеличению образования протеинов, известных как белки острой фазы . Одним из примеров протеина гепатического происхождения, белка острой фазы, является фибриноген , который используется как индикатор системного воспаления . По малоизвестным причинам одним из последствий увеличения количества белков острой фазы является уменьшение синтеза альбумина . Данные об уменьшении содержания альбумина в сыворотке крови как функциональное последствие хронического экстрагепатического воспаления могут быть ошибочно приняты за небольшое гепатоцеллюлярное новообразование.
См. Вазоактивные агенты и воспаление
