Миграция лейкоцитов к очагу воспаления
Миграция лейкоцитов к месту повреждения тканей или инфекции (к месту воспаления ) включает три этапа:
1. адгезия (прилипание) на эндотелии сосудов воспаленных тканей в результате заимодействия молекул адгезии на поверхности лейкоцитов и активированных эндотелиальных клеток;
2. проникновение через эпителий;
3. перемещение в направлении очага инфекции или воспаления под влиянием химического притяжения, называемого хемотаксисом . Эти процессы регулируются присутствующими на поверхности мигрирующих клеток белками (которые взаимодействуют с эндотелием, тканевыми клетками или внеклеточным матриксом), а также растворимыми сигнальными молекулами - хемокинами и другими хемоаттрактантами .
Ряд проведенных исследований прояснил вопрос о том, каким образом селектины обеспечивают направление лейкоцитов в те ткани, где они нужны: при инфицировании ткань, защищаясь, начинает секретировать цитокины . Под влиянием цитокинов на поверхности клеток эндотелия венул появляются P-селектин и E-селектин . С этими выступающими молекулами связываются оказавшиеся рядом лейкоциты, т.к. их углеводный покров содержит комплементарные структуры. Присоединившись к стенке венулы, лейкоциты покидают кровеносное русло, проникнув между смежными эндотелиальными клетками.
P- и E-селектины присутствуют на эндотелиальных клетках венул в разное время. Поскольку в этих клетках имеется внутренний запас P-селектина , который они могут мобилизовать, т.е. вывести на свою поверхность в течение буквально нескольких минут после начала инфекции, P-селектин привлекает лейкоциты, действующие на самых ранних стадиях иммунной защиты.
Напротив, E-селектин синтезируется в эндотелиальных клетках лишь тогда, когда в нем возникает необходимость, так что на его появление требуется несколько больше времени. Появление нейтрофилов в очаге острого воспаления отчасти обусловлено индукцией цитокинами экспрессии E-селектина на поверхности эндотелия в этой области: стимуляция клеток эндотелия in vitro такими цитокинами, как, например, фактор некроза опухолей-альфа (ФНО-альфа) или интерлейкин-1 (ИЛ-1) индуцирует экспрессию E-селектина через 2-4 часа, а через 24 часа она прекращается.
Аналогичным образом E-селектин появляется в очаге воспаления in vivo. Клетки экспрессируют его в значительном количестве, приобретая при этом выраженную способность связывать нейтрофилы .
Важную роль в миграции нейтрофилов , лимфоцитов и моноцитов выполняют также экспрессируемые на лейкоцитах бета2-интегрины : LFA-1 и CR3 , которые связываются с эндотелиальными молекулами межклеточной адгезии из суперсемейства иммуноглобулинов . Например, LFA-1 связывается с ICAM-1 и ICAM-2 .
В культуре клетки эндотелия конститутивно синтезируют ICAM-2 ; в связи с этим высказано предположение, что именно этот белок определяет фоновый уровень связывания лимфоцитов с эндотелием различных типов in vivo. Например, уровень экспрессии ICAM-2 на эндотелии мозговых сосудов относительно низок, и этому соответствует весьма незначительная трансэндотелиальная миграция лимфоцитов .
Напротив, экспрессия ICAM-1 , в норме низкая на поверхности эндотелия, может быть резко повышена цитокинами ( ФНО-альфа , ИЛ-1 или ИФ-гамма , в зависимости от вида животных). В условиях in vitro индуцированная экспрессия ICAM-1 наблюдается в период 8-96 часов после стимуляции, что соответствует более позднему прибытию в очаг воспаления in vivo лимфоцитов и моноцитов.
Роль CR3 в привлечении фагоцитов показали опыты in vivo с использованием антител анти-CR3, которые, как было при этом установлено, подавляют миграцию данных клеток.
Следует отметить, что LFA-1 и CR3 связываются с разными участками ICAM-1 .
У больных с дефицитом лейкоцитарной адгезии , подверженных тяжелым формам инфекционных заболеваний, отмечена недостаточность всех бета2-интегринов ( LFA-1 , CR3 и CR4 ).
Аналогично ICAM-1 индуцируется в области воспаления экспрессия VCAM-1 . В условиях in vitro это происходит синхронно. VCAM-1E связывается с интегрином VLA-4 , который экспрессирует некоторые субпопуляции лимфоцитов и опосредует избирательную адгезию базофилов и эозинофилов , играя тем самым важную роль в аллергических реакциях .
Поскольку механизмы индукции E-селектина , ICAM-1 и VCAM-1 у разных популяций лимфоцитов и клеток эндотелия на различных участках сосудистого русла тонко различаются, это обеспечивает тонкую настройку миграции лейкоцитов сквозь эндотелий при воспалении и последовательное прибытие в очаг различных клеточных популяций.
Прилипание лимфоцитов к эндотелию можно подавить антителами к молекулам межклеточной адгезии лимфоцитов или эндотелия, можно подавить также растворимыми препаратами самих этих молекул. Именно на таком подходе основан способ лечения болезней иммунологического патогенеза.
