Цитокины и CРБ при ишемическом инсульте: исследования
У всех исследованных больных при поступлении (первые 2-12 ч инсульта) был выявлен дисбаланс про- и противовоспалительных цитокинов. На момент госпитализации в 100% образцов цереброспинальной жидкости отмечалось достоверное повышение (по сравнению с контролем) уровня провоспалительных цитокинов ИЛ-1бета и ФНО-альфа , являющихся триггерами воспалительного ответа, а также СРБ при тенденции к снижению содержания противовоспалительных цитокинов - ИЛ-10 и TGF-бета1 ( рис. 8.2 ). Выявленно повышение уровня провоспалительных цитокинов, в том числе увеличение концентрации провоспалительного ИЛ-6 , а также наличие положительной корреляционной связи между его уровнем и последующим размером повреждения мозга [ Tarkowski E., Rosengren L. 1995 ].
У пациентов в первые 2-5 ч заболевания уровни ИЛ-1бета и ФНО-альфа были достоверно ниже, чем в группе боьных, поступивших в реанимационное отделение спустя 6-12 ч после развития инсульта. Аналогичная тенденция наблюдалась и для ИЛ-8 , что доказывает отсроченность локальных воспалительных реакций по отношению к быстрым механизмам глутамат-кальциевого каскада , которые реализуются в пределах терапевтического окна ( рис. 8.2 ). Была установлена тесная корреляционная зависимость содержания ИЛ-1бета в 1-е сутки инсульта с концентрацией СРВ в 1-е сутки ( рис. 8.3 ) и динамикой объема инфарктных изменений (по данным МРТ головного мозга) от 1-х к 5-м суткам заболевания. Однако степень прироста концентрации ИЛ-1бета к 3-м суткам не влияла, по данным корреляционного анализа, на динамику концентрации индуцируемого им СРВ и исход заболевания, что косвенно свидетельствовало лишь о пусковой роли ИЛ-1бета в инициации воспалительного процесса ( рис. 8.4 ).
Была также определена тесная обратная корреляция между относительным приростом уровня ИЛ-8 к 3-м суткам инсульта и приростом суммарного клинического балла к 5-м суткам ( рис. 8.4 ), что, по-видимому, отражает участие хемоатрактанта ИЛ-8 в развитии воспалительного процесса на протяжении первых дней заболевания: привлечении потенциально токсичного пула лейкоцитов в очаг ишемии, повышении проницаемости гематоэнцефалического барьера и формировании отека головного мозга [ Foster S.J., Aked D.M. 1989 , Quan J.M., Martin Т.К. 1996 , Ransohoff P.M., GlabinskiA. 1996 ].
Концентрация СРВ в цереброспинальной жидкости продолжала увеличиваться до 3-х суток инсульта. При этом степень увеличения отрицательно коррелировала с приростом суммарного клинического балла к 21-м суткам заболевания, что подчеркивает неблагоприятную прогностическую значимость высоких значений СРВ в первые дни ишемического инсульта ( рис. 8.4 ). Согласно ретроспективному анализу динамики уровня СРВ наибольший его прирост имел место у пациентов с тяжелой инвалидизацией к концу острого периода инсульта и 21-м суткам, а минимальный - в группе больных с хорошим восстановлением нарушенных неврологических функций к концу острого периода заболевания суткам ( рис. 8.5 ). Таким образом, значительный прирост уровня СРБ к 3-им суткам инсульта является достоверным критерием неблагоприятного прогноза в дальнейшем восстановлении нарушенных неврологических функций, отражая значимость локальных воспалительных процессов в формировании инфарктных изменений в ткани мозга.
Не былы выявлена корреляция между изменением уровня ФНО-альфа к 3-м суткам заболевания и его клиническим исходом. Однако исследование динамики ФНО-альфа позволило уточнить его неоднозначную роль в патогенезе ишемического инсульта. Установлена обратная корреляция между приростом уровней ФНО-альфа и СРВ , т.е. при прогрессирующей к 3-м суткам инсульта воспалительной реакции, сопровождавшейся дальнейшим увеличением концентрации СРВ, уровень ФНО-альфа снижался ( рис. 8.6 ). Косвенное доказательство неблагоприятной прогностической значимости уменьшения концентрации ФНО-альфа к 3-м суткам заболевания соответствовало экспериментальным данным об иммуномодулирующем действии этого цитокина, участвующего в инициации локального воспаления сразу после ишемизации мозга, а затем в его ограничении, уменьшении размеров инфаркта мозга и восстановлении тканевого гомеостаза [ Marino M. W., Dunn A. 1997 , Pantoni L., Sarti K. 1998 ].
Уровень плейотропного противовоспалительного цитокина ИЛ-10 в первые часы инсульта значимо не отличался от нормы и имел положительную корреляцию с приростом трофотропного цитокина TGF-бета1 и отрицательную с приростом СРВ . Полученные результаты свидетельствуют о синергичности действия ИЛ-10 и TGF-бета1 . Усиленная выработка ИЛ-10, возможно, положительно влияет на исход заболевания [ Chen C.C., Manning A.M. 1996 ].
Содержание в цереброспинальной жидкости TGF-1бета в первые часы инсульта также достоверно не отличалось от контрольного значения и нарастало к 3-м суткам инсульта на 63,2%. Была обнаружена отрицательная корреляция между динамикой уровня TGF-бета1 и приростом концентраций ИЛ-1бета и СРВ и положительная - с восстановительной клинической динамикой к 5-м суткам инсульта. Одновременно была установлена тесная высокодостоверная связь между приростом уровней ИЛ-10 и TGF-бета1 с ФНО-альфа к 3-м суткам инсульта, что еще раз подчеркивает репаративные иммуномодуляторные свойства ФНО-альфа ( рис. 8.7 ).
Важно отметить, что изменения уровня СРВ отрицательно коррелировали с приростом ФНО-альфа , противовоспалительного цитокина ИЛ-10 и трофотропного цитокина TGF-бета1 , что свидетельствует о нарастании воспалительного ответа на фоне недостатка факторов защиты мозга. Значимых различий иммунобиохимических паттернов между больными с лево- и правополушарным инсультом не выявлено.
При сравнении динамики иммунобиохимического паттерна к 3-м суткам инсульта в зависимости от его тяжести установлено, что в группе пациентов с состоянием средней тяжести по сравнению с тяжелобольными определялись тенденция к снижению уровня ИЛ-1бета , достоверно меньший прирост ИЛ-8 , СРВ ( табл. 8.1 ; рис. 8.8 ), ИЛ-10 и TGF-бета1 , ( рис. 8.9 ). Содержание ФНО-альфа практически не изменялось в группе пациентов со средней тяжестью болезни и значимо снижалось в группе тяжелобольных ( рис. 8.8 ). Полученные результаты свидетельствуют о том, что наиболее значимыми критериями тяжести ишемического инсульта являются степень повышения уровня СРВ и степень снижения концентрации ФНО-альфа в цереброспинальной жидкости к 3-м суткам заболевания, что согласуется с клиническим наблюдением A. Eftsratopoulos с соавт. [ Eftsratopoulos A., Tsiodra P. 1996 ], которые установили корреляцию нарастания уровня ФНО-альфа в плазме крови с хорошим прогнозом инсульта и значимым неврологическим улучшением. Увеличение содержания противовоспалительных и трофотропных факторов при тяжелом инсульте может быть следствием выраженного повышения уровня ИЛ-8 при обширных ишемических повреждениях головного мозга.
Таким образом, на основании клинико-иммунобиохимического изучения выявлена тесная корреляция выраженности иммунобиохимических изменений с тяжестью и клиническим исходом инсульта. Определение высокой прогностической значимости динамики уровня СРВ в цереброспинальной жидкости имеет несомненную практическую ценность, что связано с оперативностью, простотой и экономической доступностью его измерения в обычных лабораторных условиях [ Muir K. W., Weir C.J. 1999 , Гусев Е.И., Скворцова В.И. 2001 ].
