Антагонисты глутаматных NMDA-рецепторов: общие сведения
Антагонисты NMDA-рецепторов уменьшают поток ионов Са2+ в клетки через агонист-зависимые кальциевые каналы . Они были первыми нейропротективными препаратами , которые в экспериментальных условиях значительно (на 40-70%) ограничивали область инфаркта мозга, прежде всего за счет сохранения живой зоны ишемической полутени [ Choi D.W. 1990 , Park C.K., Nehls D.G. 1988 ].
Блокада рецепторов может осуществляться конкурентными и неконкурентными антагонистами.
К неконкурентным антагонистам NMDA-рецепторов относятся фенциклидин (phencyclidine, PCP) , кетамин (ketamine) , дизолципин (dizolcipine maleate, МК-801) , декстрометорфан (dextromethorphan) , декстрорфан (dextrorphan) , церестат (cerestat, CNS-1102, aptiganel hydrochloride) , ремацемид (remacemide hydrochloride, FPL-12495) , магний (magnesium) . Эти соединения связывают фенциклидин-распознающий сайт на NMDA-ассоциированных ионных каналах [ Buchan A.M., Xue D. 1989 , Sills M.A., Loo P.S. 1989 , Wahlgren N.G. 1995 , Wong M.L., Bongiorno P.B. 1995 ].
Конкурентные антагонисты NMDA-рецепторов ( APH , CPP , CGS-19755 и MDL 100 , MDL 453 ) прямо блокируют глутамат-распознающий NMDA-рецепторный сайт [ Warkins J.C., Olverman H.J. 1987 ]. В экспериментах с острой фокальной ишемией мозга эффект этих препаратов выражался в достоверном сокращении размеров инфаркта даже в тех случаях, когда их назначали после индукции ишемии [ Boast C.A., Gergard S.C. 1988 , Hasegawa Y., Fisher M. 1994 ].
В целом, доклинические экспериментальные исследования на животных разных видов продемонстрировали выраженные нейропротективные эффекты конкурентных и неконкурентных антагонистов NMDA-рецепторов в виде достоверного и значительного уменьшения размеров зоны инфаркта в ткани мозга. Однако применение большинства из них в клинике оказалось невозможным из-за широкого спектра тяжелых побочных эффектов (общетоксических, психических, двигательных и др.). Побочные эффекты некоторых препаратов развивались при использовании малых и средних доз, до достижения в плазме крови уровня, достаточного для оказания нейропротективного действия. Продолжаются клинические испытания лишь двух, наименее токсичных, неконкурентных антагонистов NMDA-рецепторов: ремацемида и магнезии . Эффективность применения этих препаратов в первые часы после развития ишемического инсульта требует подтверждения в больших клинических группах.
Учитывая высокую токсичность блокаторов основных NMDA-рецепторных сайтов (глутаматного и фенциклидинового), были предприняты попытки селективной блокады NMDA-рецепторов путем воздействия на их модуляторные сайты: (полиаминовые и глициновые) [ Fisher M. 1997 , Fisher M. 1999 ].
Проведенные исследования выявили способность эндогенных полиаминов ( спермина и спермидина ) регулировать активность NMDA-рецепторов, способствуя их связыванию с неконкурентными антагонистами ( дизолципин, МК-801 ) и увеличивая ионные потоки, проходящие через NMDA-ассоциированные каналы, что подтвердило наличие полиаминового модуляторного сайта на NMDA-рецепторах [ Williams K., Romano C. 1991 ].
Cелективные блокаторы полиаминового и глицинового сайтов оказались более безопасными, чем конкурентные и неконкурентные антагонисты NMDA-рецепторов. Вместе с тем 3-я фаза клинических испытаний элипродила (блокатора полиаминового сайта) и GV-150526A (блокатора глицинового сайта) не подтвердила достоверной эффективности препарата для достижения значимой нейропротекции.
