Группы риска: обнаружение
Точная диагностика в сочетании с детальным анализом типа наследования того или иного заболевания имеет определяющее значение для формирования групп риска, то есть отбора семей, в которых вероятность рождения больных детей повышена. Прежде всего это те семьи, где уже есть или был ребенок, страдающий каким-либо моногенным наследственным заболеванием. Для аутосомно-рецессивных болезней с большой долей вероятности можно считать, что оба родителя этого ребенка являются гетерозиготными носителями мутантных аллелей соответствующего гена, и риск повторного рождения больного ребенка в такой семье составляет 25%, независимо от исхода предыдущих родов. Поэтому в таких случаях рекомендуется обязательная пренатальная диагностика плода при каждой последующей беременности.
Для сцепленных с полом заболеваний важной практической задачей является выявление случаев спонтанного возникновения мутаций в родительском поколении. Для таких распространенных заболеваний, как миодистрофия Дюшенна и гемофилия А , почти треть всех случаев имеет спонтанное происхождение. При этом мутации гена дистрофина , как правило, возникают в оогенезе, то есть у матери, а мутации гена фактора VIII , обычно появляются во время сперматогенеза у деда больного ребенка. В отличие от тех семей, в которых мать гетерозиготна, вероятность повторного рождения больного ребенка в семьях со спонтанной мутацией не превышает среднепопуляционной частоты, и потому нет необходимости проводить пренатальную диагностику плода при последующих беременностях.
Специального рассмотрения в этой связи заслуживает вопрос гонадного мозаицизма , т. е. наличия в гонадах матери генетически нормальных и мутантных ооцитов. Особенно велик риск такого состояния в случае миодистрофии Дюшенна. Гонадный мозацизм в силу своей органной специфики достаточно трудно доказать или опровергнуть. Между тем считается, что 6,7% спорадических случаев миодистрофии Дюшенна обусловлены гонадным мозаицизмом у матери [ Essen A.J. et al., 1992 ].
Подробное медико-генетическое консультирование семей, в которых зарегистрированы спонтанные случаи рождения детей с Х- сцепленными заболеваниями, в сочетании с соответствующими лабораторными, в том числе и молекулярными исследованиями, как правило, позволяют ответить на вопрос о происхождении мутации. Так, гетерозиготное носительство у матери может быть заподозрено, в частности, по содержанию соответствующих белковых продуктов (например, фактора VIII свертывания крови при гемофилии А ; дистрофина в мышцах и креатинкиназы в сыворотке крови при миодистрофии Дюшенна) либо при помощи специальных ДНК-методов, позволяющих идентифицировать мутантный аллель у матери. Если дифференцировка этих случаев невозможна или доказано, что мутация у больного ребенка не является спонтанной, следует предполагать, что мать является гетерозиготной носительницей и с 50% вероятностью будет передавать болезнь своим сыновьям. В этом случае пренатальная диагностика обязательна и должна сопровождаться определением пола плода. Следует, однако, подчеркнуть, что установление мужского пола плода на сегодняшний день отнюдь не является показанием для прерывания беременности, поскольку в 50% случаев мальчики получают от матери Х-хромосому с нормальным аллелем гена и являются вполне здоровыми. Определить, какую именно Х-хромосому (с нормальным или мутантным аллелем) получил плод мужского пола, и является задачей молекулярной диагностики. С помощью прямых и непрямых методов ДНК-диагностики эта задача уже практически решается для очень многих сцепленных с полом заболеваний.
