Удаление медиаторов путем захвата
Действие дофамина , норадреналина , глутамата , 5-НТ , глицина и ГАМК заканчивается вследствие захвата медиатора пресинаптическими нервными окончаниями , постсинаптлческими клетками или глиальными клетками с помощью специальных белковых транспортеров . Те медиаторы, которые транспортируются в пресинаптические нервные окончания, могут быть вновь упакованы в пузырьки и использованы для синаптической передачи.
Существуют два основных семейства белков-транспортеров медиаторов . Для осуществления захвата медиаторов оба используют энергию, создаваемую снижением натриевого электрохимического градиента ( глава 4 ).
Натрий- и хлор-зависимые транспортеры норадреналина (NET) , транспортеры ГАМК (GAT) , транспортеры глицина (GLYT) , транспортеры дофамина (ПАТ) и транспортеры 5-НТ (SERT) имеют 12 трансмембранных доменов, внутриклеточные амино-концы и карбокси-концы и несколько внеклеточных мест для гликозилирования . Требующиеся для работы транспортеров внеклеточные ионы натрия и хлора транспортируются одновременно с медиатором.
Второй основной класс транспортеров медиаторов представляет семейство натрий-зависимых транспортеров анионных аминокислот . Это белки, имеющие 10 трансмембранных доменов. Члены этого семейства, называемые GLAST , GLT-1 , EAAC1 у крыс и EAAT1 у человека, прекращают действие глутамата и аспартата . Стехиометрические параметры транспорта различаются для разных членов семейства: с каждой молекулой глутамата внутрь клетки поступает два-три иона натрия и один ион калия выводится наружу; или один протон транспортируется внутрь, а один гидроксильный (или гидрокарбонатный ) ион выносится за пределы клетки. Транспортеры глутамата GLAST и GLT-1 обнаружены преимущественно на клетках глии у крыс, а EAAC1 локализован на нейронах. Эксперименты на мутантных мышах позволили установить, что большая часть глутамата захватывается глиальными клетками , однако для нормального функционирования системы транспорта необходимо присутствие всех трех транспортеров.
Транспортеры, которые переносят нейромедиаторы в нервные окончания , отличаются от транспортеров, которые переносят медиаторы в синаптические пузырьки . Например, захват норадреналина в нервную терминаль блокируется кокаином , тогда как транспорт норадреналина в синаптический пузырек - резерпином . Интересное исключение представляет фенфлурамин , который ингибирует транспорт 5-НТ как везикулярным транспортером , так и транспортером плазматической мембраны . В результате этого 5-НТ выходит из синаптических пузырьков и накапливается в цитоплазме. Что приводит к тому, что транспортер плазматической мембраны начинает работать в обратном направлении, выводя 5-НТ из окончания.
Важное значение механизмов захвата медиаторов проявляется при воздействии лекарственных препаратов, блокирующих транспортеры нейромедиаторов . Трициклические антидепрессанты , такие как дезипрамин , являются мощными ингибиторами захвата норадреналина , а некоторые новые антидепрессанты , такие как флуоксетин ( Prozak ), сертралин ( Zoloft ) и пароксетин ( Paxil ), являются очень сильными ингибиторами захвата 5-НТ . Недостаточное удаление глутамата из внеклеточной среды в ЦНС может приводить к чрезмерной активации глутаматных рецепторов, вызывая эпилепсию , дегенерацию клеток и в некоторых случаях паралич .
Действие пептидных медиаторов прекращается при десенситизации рецепторов и удалении пептида из внеклеточной жидкости вследствие диффузии и распада. Доказательства обратного захвата пептидов в пресинаптическое окончание отсутствуют. Характеристика ферментов, осуществляющих деградацию пептидов, находится на начальном этапе.
