Тромбомодулин (рецептор тромбина)

Тромбомодулин - протеогликан (высокомолекулярное углеводно-белковое соединение) сосудов , являющийся рецептором для тромбина . Эквимолярный (1:1) комплекс тромбин-тромбомодулин не вызывает превращения фибриногена в фибрин , ускоряет инактивацию тромбина антитромбином III и активирует протеин C , один из физиологических антикоагулянтов крови ( ингибиторов свертывания крови ).

Тромбомодулин - интегральный гликопротеин плазменной мембраны эндотелиальных клеток , является высокоаффинным (Kd = 4,8.10-8 M) рецептором тромбина . Тромбомодулин синтезируется в виде предшественника, состоящего из 575 аминокислотных остатков, включая 18-членный сигнальный пептид. В стехиометрическом комплексе с тромбином тромбомодулин функционирует в качестве кофактора, ускоряя примерно в 20 000 раз катализируемую тромбином активацию профермента, белка СИ , в соответствующий сериновый протеолитический фермент. Связанный с тромбомодулином тромбин в результате изменения конформации активного центра приобретает повышенную чувствительность в отношении инактивации его антитромбином III и полностью теряет способность взаимодействовать с фибриногеном и активировать тромбоциты. В тромбомодулине различают несколько структурных участков: NH2 - концевой внеклеточный, трансмембранный и COOH-концевой цитоплазматический.

Внеклеточный, расположенный на поверхности клетки, состоит из NH2 -концевого домена, 6 последовательно расположенных G- доменов и домена, богатого О-гликозилированными аминокислотными остатками. Область связывания с тромбином, отмеченная на рис. 4.2б , включает 5-ый и 6-ой структурные G-домены, ограниченные остатками Cys-310-Ser-486. Кофакторная активность тромбомодулина также определяется G-доменом , но отличным от доменов, связывающих тромбин. Полагают, что тромбомодулин является первым мембранным рецептором, в котором структуры G-доменов включаются в связывание со своим лигандом.

Трансмембранный участок молекулы тромбомодулина обеспечивает связывание белка с фосфолипидами клеточной поверхности. Количество молекул тромбомодулина не зависит от геометрии сосудистой стенки, его концентрация возрастает с увеличением соотношения поверхность/объем крови. Это соотношение изменяется более чем в 1000 раз при движении от крупных сосудов к микроциркуляции. Так как примерно 100 000 молекул тромбомодулина приходится на 1 эндотелиальную клетку, концентрация этого белка в сосудах диаметром 3 мм составляет примерно 0,15 нМ, а в микроциркуляции примерно 500 нМ. Если принять, что концентрация свободного тромбомодулина в крови выше 10 нМ, то такой расчет приводит к заключению, что в крупных сосудах тромбин находится в свободном состоянии и может катализировать свертывание крови. В микроциркуляции он связан с тромбомодулином, его свертывающая активность подавлена и повышена активация белка СИ . белок C

Ссылки: