Ингибиторы факторов гемостаза (свертывания): общие сведения
Ингибиторы факторов свертывания обычно являются антителами класса IgG . Специфические ингибиторы связывают отдельные факторы свертывания и могут вызывать тяжелую кровоточивость . Они появляются у 15-20% больных гемофилиями , получавших препараты плазмы, но могут встречаться и у ранее здоровых лиц.
Хотя описаны ингибиторы всех факторов свертывания, чаще всего встречаются ингибиторы фактора VIII . Кроме больных гемофилией они встречаются у родильниц , больных СКВ , а также у пожилых людей и при приеме различных препаратов. Ингибиторы описаны также при СПИДе .
Неспецифические (волчаночного типа) ингибиторы факторов свертывания удлиняют показатели свертывания крови, связываясь с фосфолипидами. Их выявляют по антикоагулянтному действию ( волчаночный антикоагулянт ) или по способности связываться со сложным фосфолипидом кардиолипином (антитела к кардиолипину). Хотя чаще всего эти ингибиторы встречаются при СКВ , они описаны также у больных с иной патологией и даже у практически здоровых людей.
Присутствие ингибитора любого типа доказывается невозможностью нормализовать удлиненное ПВ и АЧТВ добавлением нормальной плазмы.
Специфический ингибитор постепенно инактивирует соответствующий фактор свертывания, тормозя свертывание только в тех тестах, где этот фактор участвует. Этот эффект сохраняется при разведении.
Неспецифические ингибиторы в малом разведении блокируют многие реакции свертывания и вызывают немедленное удлинение ПВ и АЧТВ. Их действие преодолевается разведением плазмы либо добавлением фосфолипидов или изменением их типа.
Для лечения кровотечений у больных со специфическими ингибиторами используют большие количества плазмы или препаратов факторов свертывания , активированные препараты факторов протромбинового комплекса (для обхода вызванного антителами блока) и плазмаферез или обменные переливания (для снижения титра антител). Длительная иммуносупрессивная терапия наиболее эффективна у здоровых в остальном лиц с приобретенным наличием ингибиторов фактора VIII .
У многих больных через 6-12 мес ингибиторы исчезают и наступает выздоровление, хотя до 10% больных погибает от тяжелых кровотечений.
Наличие волчаночного антикоагулянта не сопровождается кровоточивостью (если только нет сопутствующего дефицита протромбина или тромбоцитопении ). И то, и другое также связано с аутоантителами - к протромбину и тромбоцитам соответственно. Эти антитела не влияют на функцию тромбоцитов и активность протромбина, а лишь ускоряют их элиминацию. Есть данные о предрасположенности больных с волчаночным антикоагулянтом к тромбоэмболиям и самопроизвольным абортам во II триместре беременности. Однако предсказывать риск тромбозов у конкретных больных и рекомендовать им лечение пока трудно.
Тесты на волчаночный антикоагулянт и антитела к кардиолипину недостаточно стандартизованы; их результаты сильно колеблются от исследования к исследованию. Наиболее значимо сочетание стойкого удлинения времени в одном из тестов на свертывание с высоким титром антител к кардиолипину.
При СКВ риск тромбозов выше, чем в остальных случаях.
Эффективность профилактической терапии, а также преимущество лечения, направленного на снижение титра антител, по сравнению с обычной антикоагулянтной терапией не доказаны.
Хотя лечение должно быть индивидуальным, многочисленные литературные данные позволяют предложить следующий подход. Больным СКВ с волчаночным антикоагулянтом или антителами к кардиолипину после первого же эпизода тромбоза из-за высокого риска рецидива показана длительная антикоагулянтная терапия. Антикоагулянты следует пробовать также у женщин с повторными самопроизвольными абортами во II триместре беременности. Больным с однократным эпизодом тромбоза без других факторов риска, кроме наличия волчаночного антикоагулянта или антител к кардиолипину, также можно назначать антикоагулянты, но данных об эффективности такой тактики крайне мало. При наличии лабораторных нарушений без тромбозов лечение не проводится. Эффективность глюкокортикоидов не доказана; их назначают только в сочетании с антитромботической терапией.
К числу ингибиторов факторов свертывания крови принадлежит открытый в 90-х гг ингибитор внешнего механизма свертывания крови , липопротеин, белковая часть которого представлена тремя доменами типа ингибитора Кунитца . Один из них связывается с ф.VIIа , а второй - с ф.Ха . Этот ингибитор инактивирует комплекс ф.VIIа- Т.ф. в активации ф.Х путем образования комплекса с тройным комплексом ф.VIIа-Т.ф.-ф.Ха . Такой ингибитор не блокирует активацию ф.IХ комплексом ф.VIIа-Т.ф. Таким образом, активация ф.Х может продолжаться частично через внутренний механизм в присутствии данного ингибитора путем образования ф.IХа . Факторы VIII и IХ снижают эффективность ингибитора. Следовательно, этот мультивалентный ингибитор протеолитических сериновых ферментов типа ингибитора Кунитца способен сдвинуть свертывающий каскад с внешнего на внутренний механизм активации.
Плазма крови содержит и другие ингибиторы протеиназ, которые замедляют генерацию фибрина . Наиболее важный из них антитромбин III , так как он способен блокировать активность тромбина , ф.IХа , ф.Ха , ф.ХIа . Ингибирующее действие антитромбина III обусловлено образованием неактивного комплекса фермент- ингибитор. В присутствии гепарина или подобных ему сульфатированных глюкозаминогликанов реакция антитромбина III с протеиназами резко усиливается и при этих условиях образование фибрина полностью блокируется.
Другие ингибиторы тромбина: кофактор гепарина II и альфа2-макроглобулин . Замедление каскада свертывания происходит также путем улавливания тромбина фибриновой сетью и в результате разбавления локально повышенной концентрации белков свертывания крови за счет ее циркуляции.
