Синдром Ретта: генетика, общие сведения
Генетическая причина синдрома Ретта (РТТ) была определена в 1999г ( Amir et al., 1999 ). Ген РТТ, кодирующий метил-CpG-связывающий белок 2 - ген МЕСР2 , расположен в хромосоме X (в районе q28) и участвует в регуляции транскрипции генома. RTT является болезнью, связанной с мутациями в гене-регуляторе, участвующем в эпигенетическом контроле транскрипции генов, наряду с такими болезнями, как синдром ATRX , синдром FRAXE и несиндромальная умственная отсталость , вызванная мутациями в гене FOXP2 ( Nokelainen, Flint, 2002 ). Эпигенетические процессы представляют собой наследуемые изменения в экспрессии генов, нарушающие менделевские принципы наследования, без количественного или качественного изменения последовательности ДНК ( Kriaucionis, Bird, 2003 ).
Учитывая небольшое количество болезней, связанных с мутациями в генах-регуляторах транскрипции, а также исключительно низкую частоту этих синдромов, можно считать, что RTT является уникальным заболеванием, изучение которого может способствовать фундаментальным открытиям в области эпигенетического контроля экспрессии генов и определению причинно-следственной связи между генетическими аномалиями и эпигенетическими процессами, происходящими в клетках.
Мутации гена МЕСР2 встречаются примерно у 70% детей с RTT . Известно, что многие изменения в последовательности гена МЕСР2 не могут быть классифицированы как патогенные мутации. Патогенными перестройками в гене МЕСР2, приводящими к RTT , считаются восемь рекуррентных мутаций; нонсенс мутации в начале последовательности и в доменах MBD и TRD , а также крупные делеции в кодирующей последовательности этого гена ( Miltenberger-Miltenyi, Laccone, 2003 ).
Таким образом, определение мутаций гена МЕСР2 не является однозначным методом лабораторной диагностики RTT. Помимо этого, неизвестна генетическая природа RTT у девочек без мутации в гене МЕСР2 . Не определены также гены, в регуляции транкерипции которых участвует белок МеСР2 . Теоретически, мутации в данных генах могут приводить к RTT, в связи с чем, поиск генов, в регуляции транкерипции которых участвует белок МеСР2 , является одним из приоритетных направлений в современной молекулярной генетике. Многие из этих исследований направлены на обнаружение биологических маркеров (молекулярных и цитогенетических), которые можно использовать в доклинической и пренатальной диагностике RTT, поскольку задача эффективной лабораторной диагностики RTT окончательно не решена ( Miltenberger-Miltenyi, Laccone, 2003 ; Weaving et al., 2003 ).
Несмотря на гипотезу о том, что RTT является Х-сцепленным доминантным заболеванием с внутриутробной летальностью среди мальчиков ( Thomas, 1996 ), имеется ряд сообщений о мальчиках с фенотипическими проявлениями RTT (вплоть до полного соответствия всем обязательным диагностическим критериям болезни) и мутациями гена МЕСР2 ( Leonard et al., 2001 ; Vorsanova et al., 2001 ). Следует отметить, что мутации гена МЕСР2 у мальчиков приводят не только к классической или атипичным формам RTT, но также к врожденной энцефалопатии и умственной отсталости в сочетании с различными неврологическими отклонениями ( Moog et al., 2003 ).
Изучение влияния различных мутаций гена МЕСР2 на фенотипические проявления болезни у мальчиков представляется информативным при изучении зависимости течения болезни от типа и положения мутации, поскольку это позволяет исключить влияние нормального аллеля гена МЕСР2. Исключая неклассифицированные мутации гена МЕСР2, сравнение клинических характеристик мальчиков с одинаковыми мутациями показывает, что эти аномалии приводят к однотипной клинической картине ( Villard et al., 2000 ; Hoffbuhr et al., 2001 ; Leonard et al., 2001 ; Lynch et al., 2003 ). Тем не менее, попытка выявления корреляций фенотипических проявлений у мальчиков с мутациями гена МЕСР2 одного типа и положения показала отсутствие какой-либо достоверной связи между ними ( Ravn et al., 2003 ).
Эпигенетические факторы, в частности, неравная инактивация хромосомы X и, по-видимому, биаллельная экспрессия гена МЕСР2 могут оказывать модифицирующее влияние на действие белка МеСР2 при RTT ( Villard et al., 2001 ; Shahbazian, Zoghbi, 2002 ). Известно, что неравная инактивация хромосомы X является характерной особенностью различных форм умственной отсталости, сцепленной с хромосомой X ( Plenge et al., 2002 ). Однако неизвестно, характерен ли данный эпигенетический феномен для RTT или нет. В немногочисленных работах об особенностях инактивации хромосомы X при RTT получены противоречивые результаты; необходимы дальнейшие исследования значительно большей группы детей ( Camus et al., 1996 ; Amir et al., 2000a ; Auranen et al., 2001 ).
При попытке выявления корреляций фенотипических особенностей в зависимости от типа и положения мутаций гена МЕСР2 , а также особенностей инактивации хромосомы X , определенной зависимости не обнаружено ( Amir et al., 2000a ; Nielsen et al., 2001 ; Weaving et al., 2003 ). Многие исследователи отмечают, что отсутствие корреляции, вероятно, связано с несовершенством методов клинической оценки тяжести фенотипа. Кроме того, были попытки установить корреляцию между типом и положением мутаций гена МЕСР2 и течением болезни без учета модифицирующего влияния эпигенетического фактора инактивации хромосомы X. Ряд исследований эпигенетического феномена инактивации хромосомы X при RTT показали возможность влияния неравной Х-инактивации на клинические особенности RTT ( Hoffbuhr et al., 2001 ; Percy, 2001 ; Shahbazian et al., 2002 ; Weaving et al., 2003 ).
Полученные данные об эпигенетическом контроле экспрессии генов хромосомы X , достигаемом за счет феномена Х-инактивации , позволили высказать предположение о модифицирующем влиянии некоторых веществ на этот процесс. В связи с этим, не исключается возможность лечения RTT . Помимо симптоматического лечения, коррекция этого заболевания предположительно основывается на том, что мутантный ген МЕСР2 каким-то образом можно инактивировать ( Nan, Bird, 2001 ; Urnov, 2002 ).
Таким образом, поиск возможностей инактивировать хромосому X с мутацией в гене МЕСР2 является перспективным направлением в генной терапии, однако, данное предположение стоит рассматривать исключительно как гипотезу.
