Синдром Ретта: этиология
В течение длительного времени после открытия синдрома Ретта (RTT) и последующего детального клинического описания болезни этиология заболевания была неясна. Несмотря на то, что 99% случаев заболевания были спорадические, было описано несколько семейных случаев, в которых болезнь наследовалась по материнской линии ( Xiang et al., 1998 ; Schanen, 1999 ), и даже случай, где клиника RTT наблюдалась у матери и ребенка ( Engerstrom, Forslund,1992 ). В связи с тем, что заболевание поражало преимущественно девочек, а случаи заболевания у мальчиков, в основном, протекали с очень тяжелыми формами энцефалопатии , высказывалось предположение об Х-сцепленном доминантном типе наследования заболевания ( Thomas, 1996 ). Эту гипотезу также подтверждали наблюдениями трех семей, в которых матери являлись бессимптомными носителями заболевания со сдвигом Х-инактивации, а дети мужского пола страдали тяжелой формой неонатальной энцефалопатии и умерли в раннем детстве ( Schanen et al., 1998 ).
К настоящему времени показаны наследственные причины RTT ( Anvret et al., 1990 ). Убедительным доказательством генетической природы заболевания является конкордантность по RTT почти всех пар монозиготных близнецов. С другой стороны, не описано ни одного случая, когда оба дизиготных близнеца страдали RTT: в подобных парах всегда поражена одна девочка ( Migeon et al., 1995 ). Помимо этого, описано не менее 15 семей, в которых RTT наблюдался у 2-х и более женщин ( Thomas et al., 1995 ). Особого внимания заслуживает сообщение о семье, в которой классическая форма заболевания была определена у трех родных сестер ( Pereira, Piloto, 1997 ).
Наследственная природа заболевания подтверждена как в эпидемиологических, так и в генеалогических исследованиях. В некоторых работах отмечено увеличение числа кровнородственных браков в родословных при RTT (до 2,4% при общей частоте в популяции 0,5%) ( Akesson et al., 1995 ). Следует выделить уникальное генеалогическое исследование ( Akesson et al., 1996 ), проведенное в Швеции, в ходе которого было изучено 128 семей с классическими и атипичными формами течения болезни. Родословные включали от 7 до 10 поколений. Благодаря существованию общего предка девятнадцать независимых родословных были объединены в восемь, в которых имелись как классические , так и атипичные формы RTT , что свидетельствует об их общей генетической природе. Хотя необходимо отметить, что молекулярно-генетические исследования не обнаружили у этих детей одинаковой мутации. Это может свидетельствовать о том, что RTT в этих родословных вызван спорадическими мутациями или семейные случаи RTT вызваны другой генетической аномалией, а не мутациями в гене МЕСР2 ( Xiang et al., 2002 ).
Интересные наблюдения представлены в работе, описывающей девочку с клиническими проявлениями RTT при мутации в гене FMR1 , вызывающей синдром умственной отсталости, сцепленной с ломкой хромосомой X ( Alembik et al., 1995 ). Этот случай был выявлен при генетическом консультировании в связи с наличием умственной отсталости неясной этиологии у дяди по отцовской линии. Обследование семьи показало наличие у отца двух умственно отсталых сестер и брата, а также нормальной сестры; эта сестра имела трех здоровых детей (двух сыновей и дочь) и одну умственно отсталую дочь. У здоровой дочери дочь страдала RTT. Был обследован и дядя по отцу, у которого наблюдались типичные проявления синдрома умственной отсталости, сцепленный с ломкой хромосомой X . В ходе молекулярно-цитогенетического исследования у девочки с RTT была обнаружена умственная отсталость, сцепленная с ломкой хромосомой X при классической мутации гена FMR1 .
Следует отметить, что вероятность наличия у одной и той же девочки RTT и синдрома умственной отсталости, сцепленной с ломкой хромосомой X , одновременно составляет 1/15000 * 1/2000 = 1/30000000. Это ставит вопрос о том, что некоторые девочки с синдромом fra(X) и признаками RTT могут соответствовать определенному субфенотипу синдрома умственной отсталости, сцепленной с ломкой хромосомой X ?
