Болезни экспансии: потеря функции гена FMR
Наиболее простым представляется механизм, связанный с потерей функции. Так, при синдроме ломкости Х хромосомы экспансия повтора CCG приводит к изменению метилирования промоторной области гена FMR1 - что в свою очередь блокирует его экспрессию. Продукт гена FMR1 FMRP представляет собой РНК-связывающий белок , циркулирующий в клетке между ядром и цитоплазмой. В цитоплазме FMRP формирует матричные рибонуклеопротеиновые комплексы, связывающиеся с рибосомами. Наибольшая экспрессия FMRP отмечена в тканях мозга . Возможно, в нейронах FMRP регулирует транспорт в цитоплазму и трансляцию определенных видов мРНК. В результате мутации изменяется синтез белков в нервной ткани, что и ведет к развитию клинического фенотипа умственной отсталости ( Pieretti M. et al, 1991 , Ashley CJr, et al, 1993 , Verheij C et al, 1993 ; Knight SJL, 1993 , NatGen ).
Наиболее вероятно, что белок FMRP играет роль в регуляции синаптической пластичности через регуляцию локального синтеза белка в синапсах ( Hinton et al, 1991 ). Роль потери функции белка FMRP в патогенезе болезни экспансии подтверждается выявлением инактивирующих миссенс мутаций в гене этого белка у некоторых больных с классическим фенотипом синдрома ломкости Х хромосомы с нормальным числом CGG повторов ( Deboulle K. et al. 1993 ).
Метилирование промоторной области гена FMRP в условиях экспансии триплетного повтора происходит с участием процесса РНК-интерференции . Транскрипция гена FMR1 с экспансией приводит к образованию мРНК, в которой за счет взаимодействия между повторами может образовываться участок двуспиральной РНК. Эти дсРНК разрезаются при помощи Dicer -опосредованного механизма на короткие микроРНК, которые образуют дуплекс с повторами ДНК в области экспансии. Эти короткие ДНК-РНК гибриды являются мишенью для RITS комплекса и ДНК метилтрансферазы , осуществляющей метилирование промоторной области гена FMR1 de novo ( Jin P. et al, 2004 )
Аналогичное обусловленное изменением метилирования в области экспансии блокирование экспрессии гена FMR2 наблюдается при синдроме FRAXE умственной отсталости . При этом снижается уровень белка FMR2, высоко гомологичного ряду транскрипционных факторов человека. Уровень этого белка особенно высок в гиппокампе и это может объяснять развитие у больных изолированной умственной отсталости без признаков дисморфозов ( Knight SJL et al, 1993 )
