Воспаление и функции нейтрофилов
Воспалительный процесс имеет три основных компонента.
Во-первых, бактериальная инвазия и пертурбация тканей вызывают временное сужение микроциркуляторной или капиллярной части сосудистого русла. Циркуляция крови в пораженных тканях усиливается, вызывая лихорадку и покраснение тканей.
Во-вторых, проницаемость микроциркуляторной части сосудистого русла обычно увеличивается в результате сжатия эндотелиальных клеток , изменений цитокинов в эндотелиальных клеточных соединениях, эндотелиального некроза и отслаивания клеток или вызываемых лейкоцитами повреждений эндотелиальных клеток. В конечном итоге увеличение проницаемости сосудов обеспечивает доступ межсосудистой, насыщенной белками жидкости в ткани, наряду с замедлением потока крови через пораженные ткани. В клиническом отношении жидкий экссудат или эдема проявляются в виде отека тканей.
В-третьих, замедление потока крови позволяет лейкоцитам, в особенности нейтрофилам, скапливаться во внутренней поверхности капилляров и эмигрировать из капилляров в ткани в целях избавления от бактериальной инфекции.
По мере замедления потока крови в процессе воспаления лейкоциты выпадают из основного потока крови и скапливаются по направлению к эндотелиальной поверхности. После маргинации (феномен скопления лейкоцитов по краю участка воспаления) нейтрофилы вначале плавно движутся, а затем притягиваются или прилипают к эндотелиальной клеточной поверхности. Причиной этого служит экспрессия молекул селектина и интегрина на плазменные мембраны клеток нейтрофилов и эндотелиальных клеток. Движению нейтрофилов способствует экспрессия молекул селектина ( L-селектина на нейтрофилы и Р-селектина и Е-селектина на эндотелиальные клетки), в то время как адгезия нейтрофилов происходит в результате более тесной связи между молекулами интегрина- CD11 - CD18 -комплекса и VLA-4 на нейтрофилы и внутриклеточных адгезионных молекул ( ICAM-1 , ICAM-2 ) и адгезионных молекул клеток сосудов ( VCAM-1 ) на эндотелиальные клетки.
Впоследствии нейтрофилы расширяют псевдоподии между эндотелиальными клетками, переваривают небольшое количество мембраны основания и эмигрируют с микрососудистой части русла в интерстициальные ткани .
Хотя нейтрофилы сохраняют жизнеспособность в здоровых тканях в течение 24-48 часов, срок их жизни значительно сокращается в период заболевания. Стареющие нейтрофилы последовательно фагоцитируются или заглатываются моноцитами - макрофагами или пропадают с поверхности слизистой или раны после миграции.
Внутри тканей нейтрофилы следуют за хемотастическим градиентом на один или несколько участков инфекции. Хемотаксические факторы , на которые реагируют нейтрофилы, бывают различными и включают составные части комплемента , метаболиты арахидоновой кислоты , производные кинина и продукты расщепления фибрина . Все эти вещества образуются после повреждения тканей, воспаления или попадания инфекции.
Когда нейтрофилы встречаются с бактериями, они распознают эти патогены, если они подверглись "опсоническому" воздействию иммунной сыворотки или были подготовлены нейтрофилами для фагоцитоза . В число опсонинов входят как иммуноглобулин G ( IgG ), так и фрагменты третьей составной части комплемента ( СЗ ). Специфические клеточные рецепторы, отвечающие за распознавание нейтрофилами опсонизированных бактерий, включают Fc-рецептор , который обнаруживает Fc часть IgG , и рецепторы комплемента 1, 2, 3 ( CR1 , CR2 , CR3 ), которые обнаруживают и СЗb и C3bi (стабильная форма СЗb).
После распознавания опсонизированные бактерии фагоцитируются, в то время как нейтрофилы одновременно выделяют кислородный импульс . При фагоцитозе происходит адгезия бактерий на плазменную мембрану нейтрофила, расширение псевдоподии вокруг бактерии и слияние мембраны нейтрофила. После фагоцитоза интернализированная бактерия заключается в перевернутый мешочек плазменной мембраны, называемый фагосомой . Впоследствии фагосома срастается с первичными (азурофильными) и вторичными (специфическими) гранулами нейтрофилов, образуя фаголизосому .
Уничтожение бактерий происходит в основном за счет кислородзависимых механизмов, включающих взаимодействие атомарного кислорода, ферментов и галогеновых ионов. Кислородный импульс вызывает образование различных токсичных кислородных радикалов , которые используются при уничтожении бактерий. Кислород и сокращенная форма никотинамидадениндинуклеотид фосфата (NADPH) в присутствии NADPH-оксидазы образуют супероксидный анион. Это высокореактивный кислородный радикал, который самопроизвольно разлагается, образуя пероксид водорода . Пероксид водорода в присутствии ионов хлорида превращается в хлорноватистую кислоту благодаря миелопероксидазе , ферменту, получаемому из первичных гранул нейтрофилов. Хлорноватистая кислота представляет собой сильноразбавленный отбеливатель (например, хлорокс), который очень токсичен по отношению к бактериям. Уничтожение бактерий кислородзависимыми организмами производится путем ковалентной связи ионов хлорида или других галогенидов с внутриклеточными белками или посредством перекисного окисления липидов мембраны и окислительного структурирования белков мембраны токсичными кислородными радикалами.
Хотя большинство бактерий уничтожается при помощи пероксидмиелопероксидазной-галогенидной системы водорода, нейтрофилы также способны убивать бактерии при помощи кислородзависимых механизмов. В эти механизмы входят ферменты, такие как лизоцим или катионные протеины (например, протеины с увеличенной бактерицидной проницаемостью) и дефенсины . Лизоцим, присутствующий как в первичных, так и во вторичных гранулах, гидролизирует N-ацетилглюкозаминные связи мурамовой кислоты в бактериальной глюкопротеиновой оболочке. Дефенсины, присутствующие в первичной грануле, обладают высокой цитотоксичностью и представляют собой катионные протеины, насыщенные аргинином . Дефенсины образуют потенциал-воротные ионные каналы в бактериальной клеточной мембране, что приводит к увеличению проницаемости.
После уничтожения бактерий кислотные гидролазы из первичных гранул нейтрофилов переваривают эти бактерии. Перевариванию гидролазами способствует снижение рН (до 4-5) внутри фаголизосомы .
