Лефлуномид и его аналоги
Лефлуномид (Hoechst AG, Wiesbaden, Germany) представляет собой синтетический изоксазол органического происхождения, который в слизистой оболочке кишечника метаболизируется в активную форму, All 1726 . Лефлуномид является посредником по крайней мере в части своей антипролиферативной деятельности во время S-фазы клеточного цикла , подавляя пути обмена при биосинтезе пиримидина . Целью All 1726 в в этой реакции является фермент дигидрооротат дегидрогеназа . В высоких концентрациях лефлуномид также является ингибитором тироксин киназы , связанной с рецепторами факторов роста . В добавление к Т- и В-лимфоцитам лефлуномид тоже оказывает антипролиферативное действие на клетки гладких мышц и фибробласты, что также является следствием подавления биосинтетических путей обмена пиримидина в этих клетках. В Европе и в Соединенных Штатах проходит оценка лефлуномида в фазе III испытаний для лечения ревматоидного артрита . Доказано, что препарат является эффективным антиревматическим средством , меняющим характер заболевания и не дающим побочных эффектов, которые обычно вызывают одобренные в настоящее время иммуносупрессанты . Кроме эффективности лефлуномида на моделях у людей и животных при лечении аутоиммунных заболеваний , было установлено на моделях малых и больших животных, что он помогает при остром поведенческом и хроническом отторжении аллотрансплантата почками, кожей, сердцем, сосудами и легкими.
Лефлуномид использовался для успешного лечения резистентной к действию стероидов аутоиммунной гемолитической анемии и системного гистиоцитоза у собак. В сочетании с циклоспорином лефлуномид полностью предупреждает отторжение МНС -несовместимых почечных аллотрансплантатов у собак как в экспериментальных, так и в клинических исследованиях. При дозах, используемых у людей, лефлуномид вызывает у собак желудочно-кишечную токсичность в результате накопления метаболита триметилфлюороаналина (TMFA) . Лимфоциты у собак гораздо более чувствительны к действию активного препарата All 1726, чем лимфоциты у людей, и гораздо более низкими дозами можно равным образом добиться эффективной иммуносупрессии. В настоящее время применяют дозу 4 мг/кг перорально через каждые 24 часа и по необходимости регулируют дозу так, чтобы концентрация препарата в сыворотке крови в течение 24 часов находилась на уровне 20 мг/мл.
Исследования, проведенные на кошках, показывают, что TMFA не вызывает у них токсичность, характерную для собак; однако у кошек препарат метаболизируется гораздо медленнее, и требуется примерно половина оральной дозы для достижения эффективной концентрации в крови.
Лефлуномид должен скоро появиться в продаже в Европе для лечения ревматоидного артрита у людей. Разрабатываются аналоги лефлуномида для применения в транспланталогии.
