Недостаточность клеточного иммунитета: лечение
Поскольку недостаточность клеточного иммунитета, особенно при тяжелом комбинированном иммунодефиците , может быть обусловлена разными механизмами, единой схемы лечения этой группы иммунодефицитов не существует. Больных с недостаточностью клеточного иммунитета, как правило, лечат в специализированных центрах.
Трансплантация костного мозга . Костный мозг содержит как полипотентные стволовые клетки (предшественницы эритроцитов, лимфоцитов, гранулоцитов, макрофагов, мегакартоцитов), так и зрелые Т- и В-лимфоциты. Трансплантацию костного мозга с успехом применяют при тяжелом комбинированном иммунодефиците , синдроме Вискотта-Олдрича и других иммунодефицитах с недостаточностью клеточного иммунитета, а также при апластической анемии , остром миелолейкозе и остром лимфолейкозе , хронической гранулематозной болезни и врожденной нейтропении . Эти больные нуждаются в интенсивном лечении как до, так и после трансплантации костного мозга. Трансплантацию костного мозга пpoводят только в специализированных центрах:
- Трансплантация цельного костного мозга , совместимого по HLA. Техника трансплантации заключается в следующем. Под общей анестезией проводят многократную acпирацию небольших объемов костного мозга из подвздошного гребня донора. Необходимый для трансплантации объем костного мозга определяют из расчета 10 мл/кг веса реципиента, число лимфоцитов и моноцитов - из расчета 300-500 млн клеток на 1 кг веса реципиента. Костный мозг собирают в контейнер с гепарином и фильтруют через тонкую проволочную сетку для удаления мелких костных фрагментов. Профильтрованный костный мозг вводят реципиенту в/в. Для успешной трансплантации костного мозга и предупреждения РТПХ необходимы тщательное типирование и подбор донора по антигенам HLA. Доноров костного мозга обычно подбирают среди братьев и сестер реципиента, определяя совместимость с реципиентом с помощью генетических методов типирования по антигенам HLA. В последнее время предпринимаются попытки использовать для трансплантации костный мозг, взятый не от родственника и типированный по HLA с помощью серологических методов. Однако при такой трансплантации довольно высок риск РТПХ.
- Трансплантация костного мозга, очищенного от Т-лимфоцитов и совместимого по HLA, применяется для лечения тяжелой недостаточности клеточного иммунитета с 1981 г. Донорами костного мозга в этом случае обычно служат родители реципиента. Такая трансплантация требует большого объема (как правило, 1 л) донорского костного мозга. Для удаления зрелых Т-лимфоцитов из костного мозга применяются следующие методы: агглютинация соевым лектином; розеткообразование с эритроцитами барана; разрушение Т-лимфоцитов, опосредованное антителами и комплементом. После удаления зрелых Т-лимфоцитов в костном мозге остаются стволовые клетки и зрелые В-лимфоциты. При тяжелом комбинированном иммунодефиците трансплантация очищенного от Т-лимфоцитов костного мозга восстанавливает клеточный иммунитет, однако продукция антител остается нарушенной. Такая трансплантация эффективна не у всех больных с недостаточностью клеточного иммунитета. Так, при дефиците аденозиндезаминазы и дефиците пуриннуклеозидфосфорилазы она не приводит к восстановлению клеточного иммунитета. При трансплантации очищенного от Т-лимфоцитов костного мозга повышается риск лимфомы Беркитта .
Заместительная терапия. Цель заместительной терапии при недостаточности клеточного иммунитета - восполнить дефицит биологически активных веществ, необходимых для нормального функционирования Т-лимфоцитов, не вводя больному источник этих веществ - жизнеспособные донорские клетки.
Заместительная терапия ферментами. Поскольку аутосомно-рецессивный тяжелый комбинированный иммунодефицит обусловлен недостаточностью аденозиндезаминазы , в качестве источника этого фермента можно использовать облученную эритроцитарную массу. Это хотя и не приводит к субъективному улучшению, но повышает число эритроцитов в крови и уровень иммуноглобулинов, а также стимулирует пролиферативный ответ лимфоцитов на митогены и аллогенные клетки. В последнее время для заместительной терапии аденозиндезаминазой используют бычий фермент, конъюгированный с полиэтиленгликолем. По сравнению с эритроцитарной массой этот препарат значительнее повышает акгивность аденозиндезаминазы плазмы. Введение бычьей аденозиндезаминазы не вызывает нормализации иммунологических показателей, однако приводит к субъективному улучшению. Недостаток заместительной терапии препаратами аденозиндезаминазы заключается в том, что она вызывает лишь временное улучшение.
Генная инженерия. В Национальном институте здоровья США был применен экспериментальный метод лечения аутосомно-рецессивного тяжелого комбинированного иммунодефицита. Суть метода заключается в перенесении гена, кодирующего аденозиндезаминазу, в геном Т-лимфоцитов больных. Эффективность этого метода лечения изучена недостаточно. В настоящее время предпринимаются попытки введения гена аденозиндезаминазы в геном стволовых клеток. Возможно, в будущем генная инженерия позволит успешно лечить разные первичные иммунодефициты.
Фактор переноса - это смесь низкомолекулярных (молекулярная масса не более 10000) биологически активных веществ, выделенных из разрушенных лейкоцитов. Фактор переноса, применяемый при иммунодефицитах, получают из лейкоцитов здоровых доноров, иммунизированных распространенными антигенами, например антигенами микобактерий и грибов. Механизмы действия фактора переноса не изучены, однако известно, что он вызывает как специфическую, так и неспецифическую активацию клеточного иммунитета. Достоверных сведений об эффективности фактора переноса нет, контролируемые исследования не проводились. Однако показано, что он улучшает состояние больных при хроническом кандидозе кожи и слизистых . При тяжелом комбинированном иммунодефиците фактор переноса неэффективен. Зарегистрировано несколько случаев гемобластозов на фоне лечения фактором переноса. Хотя четкой связи между их развитием и проводившимся лечением не установлено, фактор переноса следует назначать с крайней осторожностью.
Гормоны тимуса . Существует несколько препаратов на основе пептидных гормонов тимуса ( тимозина , тимопоэтина и других). Тимозин представляет собой пептид, экстрагированный из тимуса быка и состоящий из 28 аминокислот. По-видимому, тимозин действует не на все клетки-предшественницы Т-лимфоцитов, У большинства больных с тяжелым комбинированным иммунодефицитом тимозин неэффективен. Однако при менее тяжелых иммунодефицитах с недостаточностью клеточного иммунитета, в частности синдроме Вискотта-Олдрича , алимфоцитозе и синдроме Ди Джорджи , первые результаты лечения тимозином оказались обнадеживающими. При синдроме Ди Джорджи и алимфоцитозе некоторое улучшение отмечается при введении тимопентина - синтетического пентапептида, аналогичного фрагменту тимопоэтина (с 32-го по 36-й аминокислотный остаток). Тимопентин не оказывает тяжелых побочных действий, однако примерно у 30% больных при его введении наблюдаются местные реакции.
Цитокины - большая группа медиаторов, вырабатываемых разными клетками и участвующих в регуляции функций иммунной системы. При тяжелом комбинированном иммунодефиците с нарушением синтеза интерлейкина-2 применяется рекомбинантный интерлейкин-2. В ряде случаев лечение оказывается эффективным. При синдроме гиперпродукции IgE и диффузном нейродермите применяется интерферон гамма . Он угнетает синтез интерлейкина-4 и интерлейкина-5 Т-хелперами. Интерферон альфа эффективен при лимфоме Беркитта . Филграстим (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор), молграмостим (гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор) и интерлейкин-3 применяются для стимуляции созревания нейтрофилов и моноцитов в костном мозге после иммуносупрессивной терапии.
Микроэлементы. Врожденное нарушение всасывания цинка в ЖКТ приводит к тяжелой недостаточности гуморального и клеточного иммунитета в сочетании с энтеропатическим акродерматитом . Заболевание проявляется тяжелым поражением кожи , тяжелым поражением ЖКТ и сопровождается синдромом нарушенного всасывания , поносом и психическими расстройствами , без лечения приводит к смерти. Препараты цинка устраняют все проявления этого заболевания.
Экспериментальные методы лечения:
- Культура эпителиальных клеток тимуса. Один из экспериментальных методов лечения заключается в трансплантации эпителиальных клеток тимуса (R. Hong, 1986). Ткань тимуса получают от детей с нормальным иммунитетом (с письменного согласия родителей) во время хирургического лечения врожденных пороков сердца. Трансплантация эпителиальных клеток тимуса эффективна при иммунодефицитах , обусловленных нарушением созревания лимфоцитов в тимусе . При нарушении созревания лимфоцитов в костном мозге она неэффективна.
- Трансплантация тимуса плода . Наилучшие результаты этого метода лечения получены у больных с синдромом Ди Джорджи . Для снижения риска РТПХ ткань тимуса получают от плода, гестационный возраст которого не превышает 14 нед. Существует несколько способов трансплантации тимуса: трансплантация ткани тимуса в мышцу передней брюшной стенки; в/в или внутрибрюшинное введение взвеси клеток тимуса; внутрибрюшинное введение небольших фрагментов тимуса.
- Трансплантация печени плода применяется при тяжелом комбинированном иммунодефиците . Это лечение сопряжено с высоким риском тяжелой РТПХ , особенно при трансплантации печени плода, гестационный возраст которого превышает 12 нед. Эксперименты на животных и клинические испытания продемонстрировали восстановление иммунитета при внутрибрюшинном введении клеток печени. Приживление донорских Т-лимфоцитов при трансплантации печени и тимуса плода наблюдается приблизительно у 25% больных с тяжелым комбинированным иммунодефицитом. Однако на сегодняшний день трансплантация этих органов почти не применяется. В большинстве случаев при недостаточности клеточного иммунитета проводят трансплантацию костного мозга от близкого родственника, совместимого с реципиентом по антигенам HLA.
