Гемобластозы: общие сведения
Гемобластозы - общее название опухолей, исходящих из кроветворных клеток (например, лимфогранулематоз , лейкозы , полицетимия ).
Переходя от опухолей, вызванных онкорнавирусами, к опухолям, спонтанным или вызванным вирусами, не являющимися посредниками в передаче протоонкогена , обратимся прежде всего к гемобластозам - опухолям гемопоэтической системы. Эти опухоли, можно сказать, являются наиболее близкими к опухолям, вызываемым онкорнавирусами, "переносчиками протоонкогена". Они вызываются одним онкогеном, протоонкогеном (т.е. собственным геном), активированным транслокацией под промотор физиологически активного гена, или мутацией одного протоонкогена. Они в большинстве случаев (если не во всех) доминантны, хотя бы потому, что все известные случаи проявления этих онкогенов доминантны или кодоминантны, например, вирус саркомы Рауса (В-клеточный, т.е. иммуноглобулиновый рецептор) - ABL или IgG-MYC. Во всяком случае транслокации , ведущие к наиболее распространенным лейкозам и лимфомам, определяемые обычными или высокочувствительными методами, такими как FISH или ПЦР , обнаруживают транслокацию только в одной хромосоме при нормальной морфологии парной хромосомы.
Доминантность онкогенного действия активированного протоонкогена очевидна. Это создает принципиальное различие карцином и гемобластозов человека. Если в индукции карцином человека всегда или в подавляющем большинстве случаев задействованы гены-супрессоры опухолей, обычно рецессивные, и сочетание онкогенного эффекта нескольких протоонкогенов, то в случае гемобластозов - один активированный протоонкоген доминантного действия, требующий участия дополнительных генов только для усиления эффекта, как правило, при прогрессии опухолей. Они не требуют добавочных онкогенов собственно для злокачественной трансформации. Лейкоз инвазивен согласно своей нормальной природе и способен к метастазированию в нормальную ткань без добавочных механизмов индукции сосудов - они образуются при нормальной дифференцировке кроветворения в "эксплантатах". Путь гемобластозов к злокачественности гораздо короче и проще, чем путь карцином; неудивительно поэтому, что последние, как правило, требуют взаимодействия нескольких независимых онкогенов.
Активация протоонкогенов транслокацией очень широко представлена в гемобластозах. Классический пример - транслокации гена ABL под промотор гена вируса саркомы Рауса (филадельфийская хромосома) при хроническом миелолейкозе (ХМЛ) . Правда, при гемобластозах не вполне ясно, как, когда и в популяции каких клеток наступает кризис. Может быть, переход в бластный криз после длительного (4-5 лет) хронического периода при ХМЛ и есть результат естественного перехода в кризис пролиферации миелоидных коммитированных или собственно стволовых кроветворных клеток. Во всяком случае трансфекция клеток ХМЛ конструктами, содержащими активированный ген собственно стволовой клетки, приводит к острому лейкозу - аналогу бластного криза.
Очевидно, что гемобластозы более элементарные системы, чем карциномы , где среди определяющих факторов присутствуют прямые межклеточные взаимодействия (не через цитокины ), прямые взаимодействия с внеклеточным матриксом и приобретение инвазии и метастазирования через механизм отбора на автономность, составляющего сущность прогрессии. К этому следует добавить и еще одно принципиальное отличие - сохранение гемобластозами нормального фенотипа клетки-предшественницы как необходимого механизма, участвующего в активации протоонкогена.
Все это необычайно сближает гемобластозы с клетками-предшественниками и делает процесс их малигнизации особенно четким и рельефным, поддающимся экспериментальному анализу.
Инвазия и метастазирование в случае гемобластозов - это, скорее, сохранение нормальных признаков гемопоэтической ткани, чем новые, приобретенные ее свойства, как это имеет место в системе карцином. Действительно, кроветворные клетки после их созревания не связаны одна с другой прямыми контактами; они способны проникать в нормальные ткани (это их естественные свойства), как в случае лимфоцитов, нейтрофилов, макрофагов или NK-клеток. Они не требуют образования специфической сети микроциркуляции, и их клонообразование не подавляется нормальным микроокружением. Их численность в циркуляции "чувствуют" костно-мозговые предшественники, а в случае гемобластозов эта "чувствительность" должна утрачиваться опухолевыми (но не нормальными) предшественниками. В этом, вероятно, причина подавления нормального кроветворения при лейкозе - главного признака прогрессии при гемобластозах. И это еще раз подчеркивает "элементарность" гемобластозов и их принципиальное отличие от карцином.
Очень серьезным отличием гемобластозов от карцином является их дифференцировочная характеристика. В то время как карциномы могут в разной степени утрачивать признаки своей тканевой дифференцировки, гемобластозы до деталей сохраняют свою дифференцировку вплоть до стадии трансформации. Трансформация как бы соответствует "замораживанию" дифференцировки, что лежит в основе тонкой классификации гемобластозов и определении их происхождения. Это происходит из-за того, что подавляющее большинство гемобластозов происходит благодаря хромосомным транслокациям, когда в качестве "активирующего" гена выступает ген, активно экспрессирующийся в данной ткани (например, BCR ), a блок дифференцировки определяется неродственным "активируемым" геном, расположенным на фрагменте транслоцируемой хромосомы (например, ABL). Этот неродственный ген выступает в качестве "онкогена", блокирующего дифференцировку и определяющего патологическую автономную пролиферацию. Он единичен и доминантен, т.е. ведет себя как онкоген. Дополнительные мутации могут усиливать или ускорять его действия, но не являются компонентами его собственно онкогенного эффекта. Так, хронический миелолейкоз (ХМЛ) может быть индуцирован у мышей геном BCR-ABL, а трансфекция коммитированных гемопоэтических предшественников геном стволовых кроветворных клеток ведет к индукции острого лимфатического лейкоза у мышей. Это еще раз подчеркивает сходство гемобластозов с вирусными опухолями, вызванными онкорнавирусами, несущими онкоген.
Большинство В-клеточных гемобластозов возникает на основе транслокаций различных клеточных генов под промотор иммуноглобулиновых генов (IgH, Igкаппа или Igлямбда) или близкородственных им генов В-клеточных рецепторов ( BCR ). Эти транслокации "используют" механизмы генетической рекомбинации, широко представленные при сборке V, D и J-участков Н- и L-цепей молекулы Ig и даже гипермутаций, возникающих при переключении классов Ig при формировании клеток памяти. Близость механизмов нормальной дифференцировки и дифференцировки, ведущей к гемобластозам в этой системе, поразительна.
Важно подчеркнуть, что многие Т-клеточные гемобластозы также возникают вследствие транслокаций под промотор Т-клеточного рецептора.
