Polycomb и Trithorax: часть I
К числу основных эффекторов, способных передавать сигналы к хроматиновой матрице и участвовать в поддержании клеточной идентичности (т.е. обеспечивать клеточную память), относятся члены групп генов PcG и trxG ( Ringrose and Paro. 2004 ). Эти гены были открыты у Drosophila благодаря их роли в регуляции кластера генов Hox в ходе развития и регуляции гомеотических генов . С тех пор было показано, что PcG и trxG являются ключевыми регуляторами пролиферации клеток и клеточной идентичности у многоклеточных эукариот. Кроме того, эти группы генов участвуют в нескольких сигнальных каскадах, которые реагируют на митогены и морфогены ; регулируют идентичность и пролиферацию стволовых клеток , яровизацию у растений, гомеотическую трансформации и гомеотическую трансдетерминацию , коммитирование линий в ходе дифференцировки В-клеток и Т-клеток и многие другие аспекты развития Metazoa (главы " Транскрипционный сайленсинг, осуществляемый белками группы Polycomb " и " Регуляция транскрипции белками группы Trithorax "). Теперь обратимся вкратце к тому, что известно о том, как семейства PcG и trxG превращают связанные с развитием сигналы в " эпигенетическую память " через посредство структуры хроматина.
Группы белков PcG и trxG функционируют по большей части антагонистически: семейство белков PcG устанавливает "молчащее" состояние хроматина, а семейство белков trxG обычно способствует генной активности. Молекулярная идентификация гена Рс , о котором известно, что он стабилизирует паттерны репрессии генов на протяжении нескольких клеточных генераций, обеспечила первые данные о молекулярном механизме клеточной памяти или эпигенетической памяти . Равным образом PC явился примером белка, содержащего хромодомен с высокой степенью сходства с хромодоменом ассоциированного с гетерохроматином белка НР1 ( Раго and Hogness, 1991 ). Хорошо доказано, что хромодомены являются специфическими модулями, связывающимися с метиллизином гистона ( рис. 3.10 ). У Drosophila идентифицированы 20 генов PcG и, по меньшей мере, 15 разных генов trxG. Функциональные анализы показали, что эти группы генов составляют спектр разных белков, но, тем не менее, они высококонсервативны у эукариот. Гены PcG кодируют продукты, в число которых входят белки, связывающиеся с ДНК (например, YY1 белки ), энзимы, модифицирующие гистоны (например, EZH2 белки ), и другие репрессивные ассоциированные с хроматином факторы, которые содержат хромодомен, обладающий сродством к НЗК27meЗ (например, PC). Гены группы trxG кодируют транскрипционные факторы (например, GAGA , или Zeste ), энзимы АТФ-зависимого ремоделинга хроматина (например, Brahma ) и HKMTs , такие как Ash1 и Trx (или его гомологи у млекопитающих, MLL , Set1 и семейство MLL). В большинстве случаев семейства белков PcG и trxG функционируют как компоненты разнообразных комплексов, устанавливая стабильные хроматиновые структуры, которые облегчают экспрессию или сайленсинг генов, регулируемых в развитии (главы " Транскрипционный сайленсинг, осуществляемый белками группы Polycomb " и " Регуляция транскрипции белками группы Trithorax ").
Несмотря на успехи последнего времени механизм, посредством которого комплексы, содержащие PcG или trxG, "нацеливаются" на регулируемые в развитии районы хроматина, еще не вполне выяснен. У Drosophila наследуемая репрессия гена требует рекрутирования белковых комплексов PcG к элементам ДНК, называемым "элементы ответа polycomb" ( PREs , polycomb response elements). Эквивалентные последовательности у млекопитающих установить не удалось. Неясно, каким образом белковые комплексы PcG вызывают протяженный сайленсинг зависимым от PRE образом, потому что PREs обычно локализованы на расстоянии килобаз от сайта старта транскрипции генов-мишеней. Можно постулировать, что отталкивание или, наоборот, рекрутирование комплексов PcG могут дискриминироваться изменениями в транскрипционной активности или различиями в продуктивном versus непродуктивном процессинге иРНК ( Pirrotta, 1998 ; Dellino et al., 2004 ; Schmitt et al., 2005 ). В современных моделях поддерживается представление о связывании PcG через взаимодействие с белками, связывающимися с ДНК, и сродство хромодомена в белке PcG к модифицированным гистонам ( H3K27me3 ) ( Cao et al., 2002 ). Однако комплексы PcG могут также ассоциироваться in vitro с нуклеосомами, лишенными гистоновых хвостов ( Francis et al., 2004 ) и, более того, элементы PRE имеют сниженную плотность нуклеосом ( Schwartz et al., 2005 ). Наиболее логичное объяснение некоторых из этих не согласующихся друг с другом наблюдений заключается в том, что обычно связывание PcG in vivo первоначально нуждается во взаимодействии с факторами, связанными с ДНК, которое затем стабилизируется ассоциацией с нуклеосомами и модифицированными НЗК27meЗ в прилегающем участке хроматина. Очевидно, необходимы дальнейшие исследования для того, чтобы связать существующие данные о том, как комплексы PcG "нацеливаются" на участки хроматина, и о том, каким образом они опосредуют репрессию. Вполне вероятно, что это зависит от организма, поскольку имеет место большая гетерогенность комплексов PcG (" Транскрипционный сайленсинг, осуществляемый белками группы Polycomb ").
